Vispārējā farmakoloģija. Farmakokinētika
Galvenās diskusijas problēmas
Zāļu uzsūkšanās no injekcijas vietas asinīs. Sūkšanas mehānismi. Uzsūkšanās procesu ietekmējošie faktori. Zāļu vielu transportēšana ar asinīm.
Zāļu saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām nozīme.
Zāļu izplatība organismā. Faktori, kas ietekmē zāļu izplatīšanos organismā. Histohematoniskās barjeras. 1 asins-smadzeņu un placentas barjeras. Zāļu vielu aprites apļi; enterohepātiskā cirkulācija un tās nozīme. Farmakokinētiskie rādītāji, kas raksturo absorbcijas un izkliedes procesus. Zāļu biopieejamība un tās aprēķināšanas metodes.
Sākotnējā līmeņa noteikšana
Norādījumi: tālāk norādītajiem testa jautājumiem atlasiet vienu vai vairākas pareizās atbildes.
I variants
A. Zāļu uzsūkšanās. B. Zāļu izplatība organismā. B. Mijiedarbība ar mērķiem organismā. D Farmakoloģiskā iedarbība. D. Metabolisms. E. Izvadīšana.
2. Galvenais ārstniecisko vielu uzsūkšanās mehānisms no FA asinīs:
A. Filtrēšana. B. Pasīvā difūzija. B. Aktīvā transportēšana. G. Pinocitoze.
3. Palielinoties vājo elektrolītu jonizācijai, to absorbcijai “no taukskābēm” asinīs:
A. Pastiprinās. B. Samazinās. B. Nemainās.
4. Zāļu uzsūkšanās ar pasīvās difūzijas mehānismu:
5. Zāles, kas saistītas ar asins plazmas olbaltumvielām:
A. Farmakoloģiski aktīvs. B. Farmakoloģiski neaktīvs. B. Lēnām metabolizējas, D. Neizdalās caur nierēm.
2. iespēja
1. Jēdziens “farmakokinētika” ietver:
A. Zāļu uzsūkšanās. B. Zāļu vielu nogulsnēšanās. B. Darbības lokalizācija. D Biotransformācija. D. Izvadīšana.
2. Ir vieglāk iekļūt caur histohematiskām barjerām:
A. Polāras hidrofilās vielas. B. Nepolāras lipofīlas vielas.
3. No GCT asinīs labi uzsūcas:
A. Jonizētās molekulas. B. Pejonizētas molekulas. B. Hidrofilās molekulas. D. Lipofīlās molekulas.
4. Zāļu vielu uzsūkšanās, izmantojot aktīvo transporta mehānismu:
A. To pavada vielmaiņas enerģijas patēriņš. B. Netiek pavadīts vielmaiņas enerģijas patēriņš.
5. Zāļu vielas, kas nav saistītas ar asins plazmas olbaltumvielām:
A. Tiem ir farmakoloģiska iedarbība. B. Tiem nav farmakoloģiskas iedarbības. B. Izdalās caur nierēm. D. Neizdalās caur nierēm.
Patstāvīgs darbs
Uzdevums I. Aizpildiet tabulu:
Zāļu uzsūkšanās mehānismi asinīs un to īpašības
Uzdevums 2. Aizpildiet tabulu. Pamatojoties uz tabulas datiem, nosakiet, kuras no zālēm var izmantot kā līdzekli:
A. Lai atvieglotu stenokardijas lēkmes. B. Stenokardijas profilaksei un ārstēšanai.
Uzdevums 3. Aizpildiet tabulu.
Farmakokinētiskie parametri
Pamatojoties uz farmakokinētiskajiem parametriem, pārrunājiet ar savu skolotāju jautājumus par:
Uzsūkšanās ātrums un pilnība;
Maksimālā farmakoloģiskā efekta attīstības ātrums;
Brīvo un saistīto molekulu līmenis asins plazmā;
Izplatība orgānos un audos un to lietošanas iespēja grūtniecības un zīdīšanas laikā.
4. uzdevums. Situācijas uzdevums.
Veseliem brīvprātīgajiem intravenozi ievadīja atorvastatīnu (Liprimar) 1 ml 1% šķīdumā un iekšķīgi tabletēs 10 mg devā.
Laukums zem līknes (A11C) “koncentrācija asinīs – laiks” ar intravenozu ievadīšanu bija 44,5 µg/min/ml*\ un ar perorālu ievadīšanu – 43,2 µg/min/ml-1.
Aprēķiniet atorvastatīna (Liprimar) tablešu biopieejamību.
Eksperimentāls darbs
Eksperiments 1. Divus izolētus žurku kuņģus piepilda ar
0,2% acetilsalicilskābes šķīdums un 5% analgin šķīdums. Vides pH kuņģī, kas vienāds ar 2, ir iestatīts uz 0,1 N. NS risinājums). Divas izolētas žurkas tievās zarnas daļas (5-8 cm garas) arī piepilda ar 0,2% acetilsalicilskābes šķīdumu un 5% analgin šķīdumu. Zarnu vides pH vērtība ir 8,0. iestatīts ar 2% NaHCO šķīdumu. Kuņģus un tievās zarnas sekcijas, kas pildītas ar acetilsalicilskābi, ievieto ķīmiskās krūzēs ar 0,9% NaCl šķīdumu, kam pievienoti PeClH indikatori. Kuņģus un tievās zarnas sekcijas, kas pildītas ar analgina šķīdumu, ievieto glāzē ar iepriekš sagatavotu indikatoru (5 ml 95% etilspirta + 0,5 ml atšķaidīta HC1 + 5 ml 0,1 N ED03 šķīduma). Zāļu vielu uzsūkšanās ātrumu un pilnīgumu vērtē pēc krāsas parādīšanās laika un tās intensitātes. Rezultāti tiek ierakstīti tabulā un izdarīts secinājums par ārstniecisko vielu uzsūkšanās no kuņģa un zarnām atkarību no to skābju-bāzes īpašībām:
| Ārsts dabisks viela | skābe- pamata īpašības | Jonizācija | Krāsas intensitāte cauri | ||||||
| pH | pH | 5 min | 30 min | 60 min | |||||
| UN | UZ | UN | UZ | UN | UZ | ||||
| Analgin | |||||||||
| Acetils licil | |||||||||
Tēmas apguves kontrole (testa uzdevumi)
Instrukcijas; atlasiet vienu vai vairākas pareizās atbildes zemāk esošajiem testa jautājumiem, opcija /
/. Kādu zāļu uzsūkšanās mehānismu pavada vielmaiņas enerģijas patēriņš T L. Pinocitoze. B. Ultrafiltrācija. B. Pasīvā difūzija. D. Aktīvā transportēšana.
2. Zāļu molekulas, kas saistītas ar 6 olbaltumvielām asins plazmā:
A. Farmakoloģiski aktīvs. G>. Izdalās caur nierēm.
B. Farmakoloģiski neaktīvs. D. Naktīs tie neizšķiļas. D. Izveidojiet narkotiku depo asinīs.
3. Palielinoties zāļu disociēto molekulu skaitam, tā uzsūkšanās no kuņģa-zarnu trakta:
L. Samazinās. B. Palielinās.
4. Ārstnieciskās vielas no mātes ķermeņa uz augļa organismu nonāk caur:
A. Asins-smadzeņu barjera. B. Placentas barjera. B. Asins-oftalmoloģiskā barjera.
5. Hidrofilās ārstnieciskās vielas tiek izplatītas galvenokārt:
A. Starpšūnu šķidrums. B. Nieres. V. Tauku depo.
6. Neizmainīto zāļu daudzumu, kas sasniedzis asins plazmu, attiecībā pret ievadīto zāļu devu sauc:
A. Sūkšana. B. Izvadīšana. B. Biotransformācija. D. Biopieejamība.
7. Kā mainīsies digoksīna iedarbība, lietojot to vienlaikus ar diklofenaku, ja zināms, ka pēdējais izspiež digoksīnu no kompleksa ar plazmas olbaltumvielām?
A. Palielināsies. B. Samazināsies. V. Nav mainījies.
8. Kādi faktori ietekmē zāļu izplatīšanos organismā*
A. Fizikāli ķīmiskās īpašības. B. Spēja iekļūt histohematiskajās barjerās. B. Asins plūsmas ātrums orgānos un audos. D. Spēja saistīties ar asins plazmas olbaltumvielām. D. Tieši tā.
9. Iekšķīgi lietotās pamatārstniecības vielas un gno optimāli uzsūcas:
A. Vēders. B. Divpadsmitpirkstu zarnas. B. Visā kuņģa-zarnu trakta CT skenēšanas garumā.
2. iespēja
1. Kuram absorbcijas mehānismam ir raksturīga šūnu membrānas izvirzīšana, sīku šķidru vai cietu daļiņu pilienu uztveršana un iekļūšana šūnā?
A. Pasīvā difūzija. B. Aktīvā transportēšana. B. Filtrēšana. G. Pinocitoze.
2. Iekšķīgi lietotas skābas dabas ārstnieciskās vielas optimāli uzsūcas:
A. Vēders. B. Divpadsmitpirkstu zarnas. B. Taisnās zarnas. D Visā kuņģa-zarnu traktā.
3. Ārstnieciskās vielas no asinīm nonāk smadzeņu šūnās cauri.
Lielākā daļa dzīvībai svarīgo procesu, piemēram, uzsūkšanās, izdalīšanās, nervu impulsu vadīšana, muskuļu kontrakcija, ATP sintēze, nemainīga jonu sastāva un ūdens satura uzturēšana ir saistīti ar vielu pārnesi caur membrānām. Šo procesu bioloģiskajās sistēmās sauc transports . Vielu apmaiņa starp šūnu un tās vidi notiek nepārtraukti. Vielu transportēšanas mehānismi šūnā un no tās ir atkarīgi no transportējamo daļiņu lieluma. Mazās molekulas un jonus šūna transportē tieši caur membrānu pasīvā un aktīvā transporta veidā.
Pasīvais transports veic bez enerģijas patēriņa, pa koncentrācijas gradientu ar vienkāršu difūziju, filtrēšanu, osmozi vai atvieglotu difūziju.
Difūzija – vielu iekļūšana caur membrānu pa koncentrācijas gradientu (no apgabala, kur to koncentrācija ir lielāka, uz zonu, kur to koncentrācija ir zemāka); šis process notiek bez enerģijas patēriņa molekulu haotiskās kustības dēļ. Vielu (ūdens, jonu) difūzā transportēšana tiek veikta, piedaloties integrālām membrānas olbaltumvielām, kurām ir molekulārās poras (kanāli, caur kuriem iziet izšķīdušās molekulas un joni), vai ar lipīdu fāzes līdzdalību (taukos šķīstošām vielām) . Ar difūzijas palīdzību šūnā iekļūst izšķīdušās skābekļa un oglekļa dioksīda molekulas, kā arī indes un zāles.
Rīsi. Transporta veidi caur membrānu: 1 – vienkārša difūzija; 2 – difūzija caur membrānas kanāliem; 3 – atvieglota difūzija ar nesējproteīnu palīdzību; 4 – aktīvais transports.
Atvieglota difūzija. Vielu transportēšana caur lipīdu divslāni ar vienkāršu difūziju notiek ar mazu ātrumu, īpaši lādētu daļiņu gadījumā, un ir gandrīz nekontrolēta. Tāpēc evolūcijas procesā dažām vielām parādījās specifiski membrānas kanāli un membrānu transportieri, kas palīdz palielināt pārneses ātrumu un turklāt veic selektīvs transports. Vielu pasīvo transportēšanu, izmantojot nesējus, sauc atvieglota difūzija. Membrānā ir iebūvēti īpaši nesējproteīni (permeāze). Permeāzes selektīvi saistās ar vienu vai otru jonu vai molekulu un transportē tos pa membrānu. Šajā gadījumā daļiņas pārvietojas ātrāk nekā ar parasto difūziju.
Osmoze – ūdens iekļūšana šūnās no hipotoniska šķīduma.
Filtrēšana - poru vielu noplūde uz zemākām spiediena vērtībām. Filtrācijas piemērs organismā ir ūdens pārvietošana caur asinsvadu sieniņām, izspiežot asins plazmu nieru kanāliņos.
Rīsi. Katjonu kustība pa elektroķīmisko gradientu.
Aktīvs transports. Ja šūnās pastāvētu tikai pasīvais transports, tad koncentrācijas, spiedieni un citas vērtības šūnas ārpusē un iekšpusē būtu vienādas. Tāpēc ir vēl viens mehānisms, kas darbojas virzienā pret elektroķīmisko gradientu un rodas ar šūnas enerģijas patēriņu. Molekulu un jonu pārnesi pret elektroķīmisko gradientu, ko veic šūna vielmaiņas procesu enerģijas dēļ, sauc par aktīvo transportu. Tas ir raksturīgs tikai bioloģiskajām membrānām. Aktīvā vielas pārnešana cauri membrānai notiek brīvās enerģijas dēļ, kas izdalās ķīmisko reakciju laikā šūnā. Aktīvais transports organismā rada koncentrāciju, elektrisko potenciālu, spiedienu gradientus, t.i. uztur dzīvību organismā.
Aktīvais transports sastāv no vielu pārvietošanas pret koncentrācijas gradientu ar transporta proteīnu (porīnu, ATPāzes uc) palīdzību, veidojot diafragmas sūkņi, ar ATP enerģijas patēriņu (kālija-nātrija sūknis, kalcija un magnija jonu koncentrācijas regulēšana šūnās, monosaharīdu, nukleotīdu, aminoskābju piegāde). Izpētītas 3 galvenās aktīvās transporta sistēmas, kas nodrošina Na, K, Ca, H jonu pārnesi pa membrānu.
Mehānisms. K + un Na + joni ir nevienmērīgi sadalīti dažādās membrānas pusēs: Na + koncentrācija ārpus > K + jonu un šūnas iekšpusē K + > Na +. Šie joni izkliedējas caur membrānu elektroķīmiskā gradienta virzienā, kas noved pie tā izlīdzināšanas. Na-K sūkņi ir daļa no citoplazmas membrānām un darbojas, pateicoties ATP molekulu hidrolīzes enerģijai, veidojot ADP molekulas un neorganisko fosfātu F n: ATP=ADP+P n. Sūknis darbojas atgriezeniski: jonu koncentrācijas gradienti veicina ATP molekulu sintēzi no ADP un Ph n molekulām: ADP + Ph n = ATP.
Na + /K + sūknis ir transmembrānas proteīns, kas spēj veikt konformācijas izmaiņas, kā rezultātā tas var piesaistīt gan "K +", gan "Na +". Vienā darbības ciklā sūknis no šūnas izņem trīs "Na +" un ievada divus "K +" ATP molekulas enerģijas dēļ. Gandrīz trešdaļa no visas šūnu darbībai nepieciešamās enerģijas tiek tērēta nātrija-kālija sūkņa darbībai.
Ne tikai atsevišķas molekulas, bet arī cietas vielas ( fagocitoze), risinājumi ( pinocitoze). Fagocitoze – lielu daļiņu uztveršana un absorbcija(šūnas, šūnu daļas, makromolekulas) un pinocitoze – šķidrā materiāla uztveršana un absorbcija(šķīdums, koloidālais šķīdums, suspensija). Iegūto pinocitotisko vakuolu izmērs ir no 0,01 līdz 1-2 µm. Pēc tam vakuola iegremdējas citoplazmā un pati atdalās. Šajā gadījumā pinocitozes vakuola siena pilnībā saglabā plazmas membrānas struktūru, kas to izraisīja.
Ja šūnā tiek transportēta viela, tad šo transporta veidu sauc endocitoze ( pārnest šūnā ar tiešu pinot vai fagocitozi), ja ārā, tad – eksocitoze ( pārnešana no šūnas ar reverso pinot vai fagocitozi). Pirmajā gadījumā membrānas ārējā pusē veidojas invaginācija, kas pakāpeniski pārvēršas vezikulā. Vezikula atraujas no membrānas šūnas iekšpusē. Šādā vezikulā ir transportētā viela, ko ieskauj bilipīda membrāna (vezikula). Pēc tam pūslītis saplūst ar kādu šūnu organellu un atbrīvo tajā savu saturu. Eksocitozes gadījumā process notiek apgrieztā secībā: pūslītis tuvojas membrānai no šūnas iekšpuses, saplūst ar to un izlaiž tās saturu starpšūnu telpā.
Pinocitoze un fagocitoze būtībā ir līdzīgi procesi, kuros var izšķirt četras fāzes: vielu iekļūšana pinocitozes vai fagocitozes ceļā, to sadalīšanās lizosomu izdalīto enzīmu ietekmē, sadalīšanās produktu pārnešana citoplazmā (caurlaidības izmaiņu dēļ vakuolu membrānas) un vielmaiņas produktu izdalīšanās uz āru. Daudzi vienšūņi un daži leikocīti spēj fagocitozi. Pinocitoze tiek novērota zarnu epitēlija šūnās un asins kapilāru endotēlijā.
zāļu antiaritmiska kontrakta dzemde
Zāļu uzsūkšanās mehānismi organismā.
Absorbcija ir process, kurā zāles no injekcijas vietas nonāk asinsritē. Neatkarīgi no ievadīšanas veida zāļu uzsūkšanās ātrumu nosaka trīs faktori:
- a) zāļu forma (tabletes, svecītes, aerosoli);
- b) šķīdība audos;
- c) asins plūsma injekcijas vietā.
Ir vairāki secīgi zāļu uzsūkšanās posmi caur bioloģiskiem šķēršļiem:
1) Pasīvā difūzija. Tādā veidā iekļūst zāles, kas labi šķīst lipīdos. Difūzija notiek tieši pāri šūnu membrānām pa koncentrācijas gradientu, izšķīdinot membrānas lipīdos. Šis ir visnozīmīgākais mehānisms, jo lielākajai daļai zāļu ir raksturīga ievērojami lielāka šķīdība lipīdos nekā ūdenī. Tādējādi, lai veiktu absorbciju (absorbciju) pa otro pasīvās difūzijas ceļu, zālēm jābūt lipofīlām, tas ir, tai jābūt ar vāju jonizācijas pakāpi. Citiem vārdiem sakot, tam jābūt nedaudz jonizētam, nedisociētam.
Konstatēts, ka, ja ārstnieciskā viela pie organisma videi raksturīgām pH vērtībām galvenokārt ir nejonizētā veidā (tas ir, lipofilā), tā labāk šķīst lipīdos nekā ūdenī un iekļūst. labi caur bioloģiskajām membrānām.
Un otrādi, ja viela ir jonizēta, tā caur šūnu membrānām slikti iekļūst dažādos orgānos un audos, bet tai ir labāka šķīdība ūdenī.
Tādējādi zāļu uzsūkšanās ātrums un apjoms, piemēram, kuņģī un zarnās, ir atkarīgs no tā, vai viela pārsvarā ir ūdenī šķīstoša (jonizēta, disociēta) vai taukos šķīstoša (nejonizēta), un to lielā mērā nosaka vai tā (zāles) ir vāja skābe vai vāja bāze.
Zinot zāļu fizikāli ķīmiskās īpašības un ksenobiotiku iespiešanās procesu īpatnības caur dažādām audu barjerām, var paredzēt, kā konkrētais medikaments uzsūksies asinīs, izplatīsies orgānos un audos un izdalīsies no organisma.
Zāles ar spēcīgu skābju vai sārmu īpašībām pie asins pH un zarnu satura ir jonizētā formā un tāpēc slikti uzsūcas. Piemēram, streptomicīns un kanamicīns ir zāles, kurām piemīt spēcīgu sārmu īpašības, tāpēc to uzsūkšanās no kuņģa-zarnu trakta ir nenozīmīga un nekonsekventa. Tādējādi tiek secināts, ka šādas zāles drīkst ievadīt tikai parenterāli.
Ir novērots, ka zāļu uzsūkšanās samazinās un palēninās, palielinoties zarnu motilitātei, kā arī ar: caureju (caureju). Uzsūkšanās mainās arī tādu zāļu ietekmē, kas samazina zarnu motoriku, piemēram, antiholīnerģisko līdzekļu (atropīna grupas preparātu) ietekmē.
Zarnu gļotādas iekaisuma procesus un tās pietūkumu pavada arī zāļu uzsūkšanās kavēšana, piemēram, pacientiem ar sastrēguma sirds mazspēju krasi samazinās hipotiazīda uzsūkšanās.
Uzsūkšanos ietekmē arī zāļu vielas ķīmiskā un fizikālā struktūra. Piemēram, daži četrvērtīgie amonija savienojumi (satur četrvērtīgo slāpekļa atomu N), kas ir kurarepodātu zāles (tubokurarīns, anatruksonijs, ditilīns u.c.) - muskuļu relaksanti, nemaz neiekļūst šūnu lipīdu slānī, un tāpēc tiem jābūt ievada tikai intravenozi.
Zāļu uzsūkšanos ietekmē arī tās daļiņu lielums. Tabletes, kas sastāv no lieliem aktīvās vielas agregātiem, pat ilgstoši uzturoties kuņģa-zarnu traktā, slikti sadalās un tāpēc slikti uzsūcas. Labāk uzsūcas ārstnieciskās vielas izkliedētā vai emulģētā veidā.
2) Aktīvs transports. Šajā gadījumā vielu kustība caur membrānām notiek ar transporta sistēmu palīdzību, kas atrodas pašās membrānās;
Aktīvais transports paredz, ka uzsūkšanās notiek ar īpašu nesēju (atvieglota uzsūkšanās) - nesēju palīdzību, tas ir, tas ietver noteiktu vielu pārnešanu caur šūnu membrānām ar tajos esošo proteīnu nesēju (enzīmu proteīnu vai transporta proteīnu) palīdzību. Tādā veidā aminoskābes (cukuri, pirimidīna bāzes) tiek pārnestas caur hematoencefālisko barjeru, placentu un vājās skābes nieru proksimālajos kanāliņos.
Aktīvais transports - to veic īpaši nesēji ar enerģijas patēriņu un var virzīties uz koncentrācijas gradientu; Šo mehānismu raksturo selektivitāte, divu vielu konkurence par vienu nesēju un “piesātinājums”, tas ir, procesa maksimālā ātruma sasniegšana, ko ierobežo nesēja daudzums un nepalielinās, palielinoties absorbētās vielas koncentrācijai. ; tādā veidā tiek absorbētas hidrofilās polārās molekulas, virkne neorganisko jonu, cukuru, aminoskābes utt.;
Svarīgi atcerēties, ka aktīvo transportu praktiski nevaram ietekmēt.
- 3) Filtrēšana(konvekcijas transports) - zāļu molekulu pārvietošanās caur membrānas porām, kam ir diezgan ierobežota nozīme poru mazā izmēra dēļ (vidēji līdz 1 nm); papildus molekulu izmēram filtrācija ir atkarīga no to hidrofilitātes, spējas disociēt, daļiņu un poru lādiņa attiecības, kā arī no hidrostatiskā, osmotiskā un onkotiskā spiediena; tādā veidā tiek absorbēts ūdens, daži joni un mazas hidrofilās molekulas;
- 4) Pinocitoze. Zāles, kuru molekulmasa pārsniedz 1000 daltonus, var iekļūt šūnā tikai ar pinocitozi, tas ir, ārpusšūnu materiāla absorbciju ar membrānas pūslīšiem. Šis process ir īpaši svarīgs zālēm ar polipeptīdu struktūru, kā arī acīmredzot cianokobalamīna (vitamīna B-12) kompleksam ar raksturīgo Castle faktoru.
Uzskaitītie absorbcijas (absorbcijas) mehānismi “darbojas”, kā likums, paralēli, bet dominējošo ieguldījumu parasti sniedz viens no tiem (pasīvā difūzija, aktīvā transportēšana, filtrēšana, pinocitoze). Tādējādi mutes dobumā un kuņģī galvenokārt tiek realizēta pasīvā difūzija un mazākā mērā filtrācija. Citi mehānismi praktiski nav iesaistīti.
Tievā zarnā nav šķēršļu visu absorbcijas mehānismu īstenošanai; Kurš no tiem ir dominējošais, ir atkarīgs no narkotikām.
Resnajā zarnā un taisnajā zarnā dominē pasīvās difūzijas un filtrācijas procesi. Tie ir arī galvenie mehānismi zāļu uzsūkšanai caur ādu.
Jebkuru zāļu lietošana terapeitiskiem vai profilaktiskiem nolūkiem sākas ar to ievadīšanu organismā vai uzklāšanu uz ķermeņa virsmas. Ietekmes attīstības ātrums, smagums un ilgums ir atkarīgs no ievadīšanas veida.
Zāļu izplatīšana un transportēšana organismā
Pēc uzsūkšanās ārstnieciskās vielas parasti nonāk asinsritē un pēc tam tiek izplatītas dažādos orgānos un audos. Zāļu izplatības modeli nosaka daudzi faktori, atkarībā no tā, kurš medikaments organismā izplatīsies vienmērīgi vai nevienmērīgi. Jāteic, ka lielākā daļa medikamentu izplatās nevienmērīgi un tikai neliela daļa izplatās samērā vienmērīgi (inhalējamie anestēzijas līdzekļi). Svarīgākie faktori, kas ietekmē zāļu izplatības modeli, ir:
- 1) šķīdība lipīdos,
- 2) saistīšanās pakāpe ar asins plazmas olbaltumvielām,
- 3) reģionālās asinsrites intensitāte.
Zāļu šķīdība lipīdos nosaka tās spēju iekļūt bioloģiskajās barjerās. Tas, pirmkārt, ir kapilāru siena un šūnu membrānas, kas ir dažādu histohematisko barjeru galvenās struktūras, jo īpaši, piemēram, asins-smadzeņu un placentas barjeras. Taukos šķīstošās nejonizētās zāles viegli iekļūst šūnu membrānās un izplatās visos ķermeņa šķidrumos. Zāļu, kas slikti iekļūst šūnu membrānās (jonizētās zāles), izplatība nav tik vienmērīga.
BBB caurlaidība palielinās, palielinoties asins plazmas osmotiskajam spiedienam. Dažādas slimības var mainīt zāļu izplatību organismā. Tādējādi acidozes attīstība var veicināt zāļu iekļūšanu audos - vājās skābēs, kuras šādos apstākļos ir mazāk disociētas.
Dažreiz zāļu vielas izplatība ir atkarīga no zāļu afinitātes pret noteiktiem audiem, kas izraisa to uzkrāšanos atsevišķos orgānos un audos. Piemērs ir audu depo veidošanās gadījumā, ja vairogdziedzera audos lieto zāles, kas satur jodu (J). Lietojot tetraciklīnus, pēdējie var selektīvi uzkrāties kaulaudos, jo īpaši zobos. Šajā gadījumā zobi, īpaši bērniem, var kļūt dzelteni.
Šī iedarbības selektivitāte ir saistīta ar tetraciklīnu afinitāti pret kaulu audu bioloģiskajiem substrātiem, proti, veidošanos.
tetraciklīna kalcija kompleksi kā helāti (hela - vēža nags). Šos faktus ir svarīgi atcerēties, īpaši pediatriem un akušieriem-ginekologiem.
Dažas zāles var uzkrāties lielos daudzumos šūnās, veidojot šūnu depo (akrikhin). Tas notiek, jo zāļu viela saistās ar intracelulāriem proteīniem, nukleoproteīniem un fosfolipīdiem.
Savas lipofilitātes dēļ daži anestēzijas līdzekļi var veidot tauku nogulsnes, kas arī jāņem vērā.
Zāles parasti nogulsnējas atgriezenisku saišu dēļ, kas principā nosaka to klātbūtnes ilgumu audu depo. Taču, ja veidojas noturīgi kompleksi ar asins olbaltumvielām (sulfadimetoksīnu) vai audiem (smago metālu sāļiem), tad šo aģentu klātbūtne depo ievērojami paildzina.
Jāpatur prātā arī tas, ka pēc uzsūkšanās sistēmiskajā cirkulācijā lielākā daļa zāļu vielas pirmajās minūtēs nonāk tajos orgānos un audos, kas visaktīvāk tiek perfūzēti ar asinīm (sirds, aknas, nieres). Zāļu piesātinājums muskuļos, gļotādās, ādā un taukaudos notiek lēnāk. Lai sasniegtu zāļu terapeitisko koncentrāciju šajos audos, nepieciešams laiks no vairākām minūtēm līdz vairākām stundām.
Zāļu lietošanas veids lielā mērā nosaka, vai tās var sasniegt darbības vietu (biofāzi) (piemēram, iekaisuma vietu) un tām ir terapeitiska iedarbība.
Zāļu izvadīšana caur gremošanas traktu ir sarežģīta kas saistīti ar to šķīdību lipīdos un jonizāciju. Ir konstatēts, ka, lietojot zāles iekšķīgi, to uzsūkšanās ātrums dažādās kuņģa-zarnu trakta daļās nav vienāds. Izejot cauri kuņģa un zarnu gļotādai, viela nonāk aknās, kur aknu enzīmu ietekmē notiek būtiskas izmaiņas. Zāļu uzsūkšanās procesu kuņģī un zarnās ietekmē pH. Tātad kuņģī pH ir 1-3, kas atvieglo skābju uzsūkšanos, un pH tievajās un resnajās zarnās palielinās līdz 8 bāzēm. Tajā pašā laikā kuņģa skābā vidē dažas zāles var iznīcināt, piemēram, benzilpenicilīns. Kuņģa-zarnu trakta enzīmi inaktivē olbaltumvielas un polipeptīdus, un žults sāļi var paātrināt vai palēnināt zāļu uzsūkšanos, veidojot nešķīstošus savienojumus. Uzsūkšanās ātrumu kuņģī ietekmē pārtikas sastāvs, kuņģa kustīgums un laika intervāls starp ēdienreizēm un medikamentu lietošanu. Pēc ievadīšanas asinsritē zāles izplatās visos organisma audos, un svarīga ir tā šķīdība lipīdos, savienojuma kvalitāte ar asins plazmas olbaltumvielām, reģionālās asinsrites intensitāte un citi faktori. Ievērojama zāļu daļa pirmajā reizē pēc uzsūkšanās nonāk orgānos un audos, kas visaktīvāk tiek apgādāti ar asinīm (sirds, aknas, plaušas, nieres), un muskuļi, gļotādas, taukaudi un āda tiek lēnām piesātināti ar ārstnieciskām vielām. . Ūdenī šķīstošas zāles, kas slikti uzsūcas no gremošanas sistēmas, tiek ievadītas tikai parenterāli (piemēram, streptomicīns). Taukos šķīstošās zāles (gāzveida anestēzijas līdzekļi) ātri izplatās visā ķermenī.
Vispārējā farmakoloģija. Farmakokinētika. Zāļu vielu ievadīšanas organismā veidi un metodes.
Klīniskās farmakoloģijas priekšmets un uzdevumi.
Klīniskā farmakoloģija (CP)– zinātne, kas pēta efektīvas un drošas farmakoterapijas principus un metodes, medikamentu klīniskās vērtības noteikšanas un optimālas lietošanas metodes.
Klīniskās farmakoloģijas priekšmets ir zāles klīniskajā praksē.
Farmakokinētika– ārstniecisko vielu koncentrācijas izmaiņas vesela un slima cilvēka organisma vidēs, kā arī mehānismi, kā šīs izmaiņas tiek veiktas.
Farmakokinētika - absorbcija, izkliede, nogulsnēšanās, transformācijas
un zāļu izvadīšana.
Visus zāļu ievadīšanas veidus organismā var iedalīt enterālos un parenterālos. Enterālie ievadīšanas ceļi ( enteros– zarnas) nodrošina zāļu ievadīšanu organismā caur kuņģa-zarnu trakta gļotādām. Enterālie ievadīšanas veidi ietver:
· Iekšķīgai lietošanai (perorāli, per os)– zāļu ievadīšana organismā norijot. Šajā gadījumā zāles vispirms nonāk kuņģī un zarnās, kur 30-40 minūšu laikā uzsūcas portāla vēnu sistēmā. Tālāk zāles caur asinsriti nonāk aknās, pēc tam apakšējā dobajā vēnā, sirds labajā pusē un, visbeidzot, plaušu cirkulācijā. Šo ceļu visbiežāk izmanto, lai ievadītu cietās un šķidrās zāļu formas (tabletes, dražejas, kapsulas, šķīdumi, pastilas utt.).
· Taisnās zarnas ceļš (> uz taisnās zarnas)- zāļu ievadīšana caur anālo atveri taisnās zarnas ampulā. Tādā veidā tiek ievadītas mīkstas zāļu formas (svecītes, ziedes) vai šķīdumi (izmantojot mikroklizmu). Viela uzsūcas hemoroīda vēnu sistēmā. Rektālo ievadīšanas veidu bieži lieto bērniem pirmajos trīs dzīves gados.
· Sublingvāla (zem mēles) un subbukāla (dobumā starp smaganu un vaigu) ievadīšana. Tādā veidā tiek ievadītas cietas zāļu formas (tabletes, pulveri), dažas šķidras formas (šķīdumi) un aerosoli. Ar šīm ievadīšanas metodēm zāles uzsūcas mutes gļotādas vēnās un pēc tam secīgi nonāk augšējā dobajā vēnā, sirds labajā pusē un plaušu cirkulācijā. Pēc tam zāles tiek nogādātas sirds kreisajā pusē un kopā ar arteriālajām asinīm nonāk mērķa orgānos.
Parenterāla ievadīšana ir zāļu ievadīšanas veids, kurā tās nonāk organismā, apejot kuņģa-zarnu trakta gļotādu.
· Injekcijas ievadīšana. Ar šo ievadīšanas veidu zāles nekavējoties nonāk sistēmiskajā cirkulācijā, apejot portāla vēnas un aknu pietekas. Injekcija ietver visas metodes, ar kurām tiek bojāta integrālo audu integritāte. Tos veic, izmantojot šļirci un adatu.
· Intravenoza ievadīšana. Izmantojot šo ievadīšanas metodi, šļirces adata caurdur ādu, hipodermu un vēnu sieniņu, un zāles tieši injicē sistēmiskā asinsritē (apakšējā vai augšējā dobajā vēnā). Zāles var ievadīt lēni vai ātri (bolus), kā arī pa pilienam.
· Intramuskulāra ievadīšana.Šādā veidā tiek ievadītas visa veida šķidrās zāļu formas un pulverveida šķīdumi. Šļirces adata caurdur ādu, hipodermu, muskuļu fasciju un pēc tam tās biezumu, kur zāles injicē. Efekts attīstās pēc 10-15 minūtēm. Ievadītā šķīduma tilpums nedrīkst pārsniegt 10 ml. Ievadot intramuskulāri, zāles uzsūcas mazāk pilnībā nekā ievadot intravenozi, bet labāk nekā iekšķīgi.
Ieelpošana- ārstnieciskas vielas ievadīšana, ieelpojot tās tvaikus vai sīkas daļiņas.
Transdermāla ievadīšana– ārstnieciskas vielas uzklāšana uz ādas, lai nodrošinātu tās sistēmisku iedarbību.
Vietējā lietojumprogramma. Ietver zāļu lietošanu uz ādas, acu gļotādām (konjunktīvas), deguna un balsenes.
Zāļu uzsūkšanās mehānismi.
Sūkšana- Tas ir zāļu iekļūšanas process no injekcijas vietas asinīs. Zāļu uzsūkšanās ir atkarīga no ievadīšanas veida organismā, zāļu formas, fizikāli ķīmiskajām īpašībām (vielas šķīdības lipīdos vai hidrofilitātes), kā arī no asinsrites intensitātes injekcijas vietā.
Iekšķīgi lietotās zāles uzsūcas, izejot caur kuņģa-zarnu trakta gļotādu, ko nosaka to šķīdība lipīdos un jonizācijas pakāpe. Ir 4 galvenie absorbcijas mehānismi: difūzija, filtrācija, aktīvais transports, pinocitoze.
Pasīvā difūzija notiek caur šūnu membrānu. Absorbcija notiek, līdz zāļu koncentrācija abās biomembrānas pusēs ir vienāda. Lipofīlās vielas (piemēram, barbiturāti, benzodiazepīni, metoprolols u.c.) uzsūcas līdzīgi, un, jo augstāka ir to lipofilitāte, jo aktīvāka ir to iekļūšana caur šūnu membrānu. Vielu pasīvā difūzija notiek bez enerģijas patēriņa pa koncentrācijas gradientu.
Atvieglināta difūzija ir zāļu transportēšana caur bioloģiskām membrānām, piedaloties specifiskām transportermolekulām. Šajā gadījumā zāļu pārnešana notiek arī pa koncentrācijas gradientu, taču pārneses ātrums ir daudz lielāks. Piemēram, cianokobalamīns tiek absorbēts šādā veidā. Tā difūzijā ir iesaistīts specifisks proteīns gastromukoproteīns (iekšējais pils faktors), kas veidojas kuņģī. Ja šī savienojuma ražošana ir traucēta, tad samazinās cianokobalamīna uzsūkšanās un rezultātā attīstās kaitīga anēmija.
Filtrēšana tiek veikta caur šūnu membrānu porām. Šis pasīvās absorbcijas mehānisms notiek bez enerģijas patēriņa un notiek pa koncentrācijas gradientu. Raksturīgas hidrofilām vielām (piemēram, atenololam, lizinoprilam u.c.), kā arī jonizētiem savienojumiem.
Aktīvā transportēšana tiek veikta, piedaloties specifiskām šūnu membrānu transporta sistēmām. Atšķirībā no pasīvās difūzijas un filtrēšanas, aktīvā transportēšana ir enerģiju patērējošs process un var notikt pret koncentrācijas gradientu. Šajā gadījumā vairākas vielas var konkurēt par vienu un to pašu transporta mehānismu. Aktīvās transportēšanas metodes ir ļoti specifiskas, jo tās veidojās ilgstošas ķermeņa evolūcijas laikā, lai apmierinātu tā fizioloģiskās vajadzības. Šie mehānismi ir galvenie barības vielu ievadīšanai šūnās un vielmaiņas produktu izvadīšanai.
Pinocitoze (korpuskulārā absorbcija vai pensorbcija) ir arī absorbcijas veids ar enerģijas patēriņu, ko var veikt pret koncentrācijas gradientu. Šajā gadījumā zāles tiek uztvertas un šūnas membrāna tiek invaginēta, veidojot vakuolu, kas tiek novirzīta uz pretējo šūnas pusi, kur notiek eksocitoze un zāles izdalās.
Bezmaksas Lielākā daļa zāļu asins plazmā ir tikai daļēji saistītas brīvā formā, bet pārējā saistītā zāļu forma ir saistīta ar nesējproteīniem. Šī saistīšana ir atgriezeniska, un to var aprakstīt ar shēmu:
Saskaņā ar shēmu (2.3.) zāļu saistīšanās pakāpi var noteikt šādi:
Jo lielāka saistīšanās pakāpe, jo mazāk brīvo zāļu ir asins plazmā un mazāku terapeitisko efektu tas rada, jo Zāles, kas saistītas ar nesējproteīnu, nevar mijiedarboties ar efektoru sistēmām (jo īpaši ar receptoriem), t.i. tas darbojas kā depo.
Narkotiku transportēšana ir svarīgs process. Turklāt organismā tiek izplatītas dažādas mazmolekulāras bioloģiski aktīvās vielas, kas caur asinsriti sasniedz savas darbības vietas un izvadorgānus. Transportētās vielas cirkulācija asinīs rada apstākļus tās sistēmiskai darbībai, un šīs darbības ilgums bieži vien korelē ar zāļu klātbūtnes ilgumu asinsritē.
Zāļu mijiedarbības raksturs ar asins transporta sistēmām nosaka to farmakoloģisko aktivitāti un selektīvo uzkrāšanos noteiktā orgānā. Nesaistītā zāļu frakcija nonāk eferentos orgānos un audos un tiek metabolizēta, savukārt saistītā frakcija kalpo tikai kā aktīvās vielas rezerve. Diagramma par nesējproteīnu ietekmi uz zāļu farmakokinētiku ir parādīta attēlā. 2.4.
Rīsi. 2.4. Transporta proteīnu ietekme uz zāļu farmakokinētiku
Tikai vairākām zālēm ir specifiski transportētāji. Specifisku transporta proteīnu piemēri ir: tiroksīnu saistošais globulīns vairogdziedzera hormoniem, transkortīns kortizolam, kortikosterons un progesterons, dzimumsteroīdus saistošais globulīns testosteronam un estradiols, transferīns dzelzs utt.
Lielākajai daļai zāļu asins plazmā nav specifisku transportētāju, to molekulas tiek transportētas, saistoties ar nespecifiskiem transporta proteīniem asins plazmā, galvenokārt ar albumīnu. Citi nespecifiski transportētāji var būt asins šūnas, galvenokārt eritrocīti un trombocīti.
Seruma albumīns
Seruma albumīnam piemīt unikāla spēja saistīt gandrīz visas eksogēnās un endogēnās zemmolekulārās vielas, kas, iespējams, ir molekulas strukturālo īpatnību dēļ. Interesanti atzīmēt, ka albumīna kompleksēšana ar zālēm izraisa pēdējo hidrofobitātes palielināšanos. To var uzskatīt arī par vienu no faktoriem, kas veicina zāļu aizturi (nogulsnēšanos) organismā*.
Zāļu saistīšanās ar albumīnu nespecifisko raksturu nevajadzētu saprast tā, it kā kompleksa veidošanās nebūtu atkarīga no aktīvās vielas molekulas struktūras. Ļoti bieži ir šāda atkarība; dažreiz polāro grupu ieviešana pat palielina zāļu afinitāti pret albumīnu, un benzodiazepīniem un triptofānam mijiedarbība ar seruma albumīnu ir stereospecifiska. Polāro atlikumu klātbūtne zāļu molekulā izraisa izteiktu kompleksa veidošanos ar albumīna molekulu. Tabulā 2.2 ir uzskaitītas ārstnieciskās vielas, kuras, ievadot organismā terapeitiskās devās, vairāk nekā 80% saistās ar seruma albumīnu.
Seruma albumīnam ir unikāla spēja saistīt daudzas zemas molekulmasas zāles. Uz albumīna ir atrastas vismaz vairākas zāļu saistīšanās vietas (2.3. tabula). Vielas, kas saistās ar to pašu vietu, var izspiest citus savienojumus, kā rezultātā mainās to koncentrācija asins plazmā. Šīs ir galvenās cilvēka seruma albumīna4 saistīšanās vietas:
- Vieta, kas saista taukskābes (oleīnskābes, palmitīnskābes, stearīnskābes, linolskābes un citas garās ķēdes taukskābes). Šīs skābes nešķīst asins plazmā pie fizioloģiskām pH vērtībām. Taukskābju saistīšanās ar albumīnu ir svarīga ne tikai to transportēšanai, bet arī stabilitātei
- Kā tiks parādīts nodaļā. 3, hidrofilās vielas tiek vieglāk izvadītas no ķermeņa.
albumīns: attaukotais albumīns ir nestabils. Albumīnam ir vairākas vietas, kas saista taukskābes ar dažādu specifiskuma pakāpi. Iespējams, ka šie reģioni nevar saistīt citus savienojumus.
- Bilirubīna saistīšanās vieta. Netiešais bilirubīns, kas veidojas no hemoglobīna iznīcināšanas, nešķīst ūdenī. Tā transportēšanu asinīs veic albumīns, kuram ir vairākas saistīšanās vietas ar dažādu afinitātes pakāpi. Bilirubīna saistīšanās ar albumīnu maina tā konformāciju, kā rezultātā mainās tā afinitāte pret citām transportētajām molekulām. Daudzas zāles (varfarīns, sulfonamīdi, steroīdie hormoni, organiskās krāsvielas, taukskābes, radiokontrastvielas u.c.) var izspiest bilirubīnu no tā kompleksa ar albumīnu, kas palielina tā koncentrāciju asins plazmā. Netiešā bilirubīna koncentrācijas palielināšanos var pavadīt intoksikācijas simptomi un suprahepatiska dzelte.
- Varfarīna saistošā vieta absorbē daudzus endogēnus zemas molekulmasas savienojumus un zāles. Vietnes saistīšanās spējai ir izteikta stereospecifitāte, tāpēc L(-)- un R(+)-fenprokumonam ir atšķirīga afinitāte pret šo vietu. Galvenās zāles, kas saistās ar varfarīna saistīšanas vietu, ir: varfarīns, testosterons, kortizols, klorfibrāts, homopirimidazola atvasinājumi, bromsulftaleīns, bilignosts, trijotrasts.
- Indolu saistošā vieta veido kompleksus ar triptofānu, L-tiroksīnu, benzodiazepīna trankvilizatoriem, ibuprofēnu un penicilīniem. Benzodiazepīni var izspiest citas zāles, kā arī triptofānu no kompleksa ar seruma albumīnu, tādējādi palielinot to koncentrāciju asins plazmā.
2.2. tabula. Dažu zāļu saistīšanās ar albumīnu3
|
Narkotiku |
Brīvā daļa, % |
Narkotiku |
Brīvā daļa, % |
|
Amitriptilīns |
4 |
Nātrija tiopentāls |
13 |
|
Varfarīns |
3 |
Tolbutamīds |
1 |
|
Desipramīns |
8 |
Fenilbutazons |
1 |
|
Diazepāms |
1 |
Fenoprofēns |
1 |
|
Digitoksīns |
10 |
Fenitoīns |
9 |
|
Doksiciklīns |
7 |
Furosemīds |
3 |
|
Imipramīns |
4 |
Hinidīns |
11 |
|
Indometacīns |
3 |
Hlordiazepoksīds |
5 |
|
Klofibrāts |
10 |
Hlorpropamīds |
4 |
|
Sulfadimetoksīns |
10 |
Etakrīns skābe |
10 |
|
Sulfīnpirazons |
5 |
2.3. tabula. Zāles, kas mijiedarbojas ar dažādām seruma albumīna vietām
|
Bilirubīna saistīšanās vieta |
varfarīns- savienojošā sadaļa |
Indols- savienojošā sadaļa |
|
Aldosterons |
Bilignost |
Diazepāms |
|
Bromsulftaleīns |
Bromsulftaleīns |
Ibuprofēns |
|
Varfarīns |
Varfarīns |
Indometacīns |
|
Hidrokortizons |
Kortizols |
Oksazepāms |
|
Deoksikortikosterons |
Klorfibrāts |
Penicilīna atvasinājumi |
|
Jodipamīds |
Homopirimidazola atvasinājumi |
L-tiroksīns |
|
Kortikosterons |
Testosterons |
Hlordiazepoksīds |
|
Sulfonamīdi |
Endogrāfīns |
Flubiprofēns |
|
Estradiols |
|
|
- Tātad -
- Visbiežāk zāles saistās ar seruma albumīnu, jo tā saturs asinīs un saistīšanās spēja ir ievērojami augstāka salīdzinājumā ar citiem transporta proteīniem - P-globulīniem un skābajiem glikoproteīniem.
- Izteikts zāļu saistīšanās pārkāpums tiek novērots ar albumīna koncentrācijas samazināšanos asinīs (hipoalbuminēmija).
- ārstnieciskas vielas
zāles pēc asins proteīniem un zāļu vielas ķīmiskās struktūras;
zāļu vielas koncentrācija. Tā kā asins transporta sistēmām ir ierobežota jauda, pārmērīga zāļu koncentrācijas palielināšanās izraisa saistīšanās pakāpes samazināšanos, brīvās frakcijas palielināšanos un blakusparādību iespējamību (2.5.a att.);
albumīna koncentrācija. Jo lielāka ir albumīna koncentrācija, jo vairāk zāles ar to saistās (2.5.b att.). Hipoalbuminēmija samazina zāļu saistīšanās pakāpi un palielina blakusparādību rašanās iespējamību, īpaši tām zālēm, kuru saistīšanās pakāpe ir augsta (digitoksīns, varfarīns, fenitoīns utt.);
citu zāļu klātbūtne, kas mijiedarbojas ar albumīnu. Īpaša uzmanība jāpievērš zālēm ar augstu saistīšanās pakāpi ar albumīnu (skatīt 2.2. tabulu), jo šīs zāles var izspiest citus no saistīšanās ar albumīnu, kas var izraisīt to iedarbības izmaiņas 6 7, kā arī palielināt blakusparādību iespējamību;
endogēnas izcelsmes vielu klātbūtne, kas var izspiest zāles no saistīšanās ar albumīnu. Pirmkārt, šīs vielas ietver taukskābes un bilirubīnu. Zāļu pārvietošana no savienojuma ar albumīnu palielina tās brīvās frakcijas koncentrāciju un attiecīgi palielina blakusparādību rašanās iespējamību.
Ir iespējams aprēķināt atbilstošās zāļu devas izmaiņas no sākotnējās devas tā, lai saistītās zāļu frakcijas koncentrācija paliktu nemainīga. Šie aprēķini ir grafiski parādīti attēlā. 2.6. Attēlā parādītie dati ir pareizi, ja pieņemam lineāru sakarību starp zāļu devu un tās koncentrāciju asins plazmā.
Aprēķinu rezultāti (2.6. att.) liecina, ka, ja zāļu saistīšanās pakāpe ar asins olbaltumvielām ir aptuveni 99%, tad hipoalbuminēmijas gadījumā tā deva jāsamazina proporcionāli asins proteīnu koncentrācijas samazināšanās pakāpei. Smagas hipoalbuminēmijas gadījumos šīs zāles nevajadzētu lietot, jo šajos apstākļos var tikt traucēta lineārā sakarība starp zāļu devu un tās koncentrāciju asins plazmā. Turklāt pat neliels zāļu vielas brīvās frakcijas koncentrācijas pārsniegums var izraisīt blakusparādību attīstību.
Olbaltumvielu saturs asinīs, % no standarta vērtībām
Rīsi. 2.6. Aptuvenās hipoalbuminēmijas zāļu devu izmaiņas
Cipari blakus līnijām norāda zāļu vielas saistīšanās pakāpi (CC) ar asins plazmas olbaltumvielām. Lai atrastu vēlamo ārstnieciskās vielas devu, ir jāatrod hipoalbuminēmijas pakāpe pa X asi un jāpaceļ perpendikuls no šī punkta, līdz tas krustojas ar līniju, kas atbilst vēlamās ārstnieciskās vielas CC. Iegūtā punkta vērtība uz Y ass dos ieteicamo zāļu devu.
Zālēm, kurām ir zema saistīšanās pakāpe ar asins olbaltumvielām, devas pielāgošana ir nepieciešama tikai smagas hipoalbuminēmijas gadījumā.
Ņemiet vērā, ka asins aizvietošanas šķīdumi (dekstrāni, reopoliglucīns utt.) ļauj atjaunot cirkulējošo asiņu apjomu. Taču tiem praktiski nav transporta funkcijas.
- Tātad -
- Galvenie faktori, kas nosaka zāļu kompleksa veidošanās pakāpi ar asins plazmas olbaltumvielām, ir: zāļu ķīmiskā struktūra un koncentrācija, citu zāļu vai endogēno savienojumu klātbūtne, kas var konkurēt par noteiktām albumīna saistīšanās vietām.
- Saistīšanās ar asins olbaltumvielām pakāpe mainās ar hipoalbuminēmiju. Tam var būt vislielākā klīniskā nozīme zālēm, kas saistās ar asins olbaltumvielām vairāk nekā par 90%. Hipoalbuminēmijas gadījumā šādu zāļu deva jāsamazina proporcionāli asins proteīnu koncentrācijas samazināšanās pakāpei.
Lielākā daļa zāļu ir atrodamas asins plazmā saistītā veidā. Zāles, kas ir kompleksā ar olbaltumvielām, nav farmakoloģiskas aktivitātes. Tikai zāļu brīvajai daļai ir terapeitiska iedarbība.
Zāļu brīvās un saistītās frakcijas atrodas dinamiskā līdzsvara stāvoklī. Saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām pakāpe ietekmē zāļu izkliedes tilpumu un terapeitiskās iedarbības sākuma ātrumu.
Galvenā asins transporta sistēma ir seruma albumīns. Var rasties konkurence starp zālēm un endogēniem substrātiem (taukskābēm, bilirubīnu) par saistīšanos ar albumīnu, palielinot blakusparādību iespējamību.
