Üldine farmakoloogia. Farmakokineetika

Põhilised aruteluküsimused

Ravimite imendumine süstekohast verre. Imemismehhanismid. Imendumisprotsessi mõjutavad tegurid. Raviainete transport veres.

Ravimite plasmavalkudega seondumise tähtsus.

Ravimite jaotumine organismis. Ravimite jaotumist organismis mõjutavad tegurid. Histohematonilised barjäärid. 1 hematoentsefaal- ja platsentaarbarjäärid. Raviainete ringlusringid; enterohepaatiline vereringe ja selle tähendus. Imendumis- ja jaotusprotsesse iseloomustavad farmakokineetilised näitajad. Raviainete biosaadavus ja selle arvutamise meetodid.

Algtaseme määramine

Juhised: valige allolevatele testiküsimustele üks või mitu õiget vastust.

Variant I

A. Ravimite imendumine. B. Ravimite jaotumine organismis. B. Koostoime sihtmärkidega kehas. D Farmakoloogilised toimed. D. Ainevahetus. E. Eritumine.

2. Ravimainete FA-st verre imendumise peamine mehhanism:

A. Filtreerimine. B. Passiivne difusioon. B. Aktiivne transport. G. Pinotsütoos.

3. Nõrkade elektrolüütide ionisatsiooni suurenemisega nende imendumine "rasvhapetest" verre:

A. Tugevneb. B. Väheneb. B. Ei muutu.

4. Ravimite imendumine passiivse difusiooni mehhanismi kaudu:

5. Vereplasma valkudega seotud ravimid:

A. Farmakoloogiliselt aktiivne. B. Farmakoloogiliselt inaktiivne. B. Aeglaselt metaboliseerub, D. Ei eritu neerude kaudu.

2. võimalus

1. Mõiste „farmakokineetika” hõlmab järgmist:

A. Ravimite imendumine. B. Raviainete ladestumine. B. Tegevuse lokaliseerimine. D Biotransformatsioon. D. Eritumine.

2. Läbi histohemaatiliste barjääride on kergem tungida:

A. Polaarsed hüdrofiilsed ained. B. Mittepolaarsed lipofiilsed ained.

3. Järgmised ained imenduvad GCT-st hästi verre:

A. Ioniseeritud molekulid. B. Peioniseeritud molekulid. B. Hüdrofiilsed molekulid. D. Lipofiilsed molekulid.

4. Ravimainete imendumine aktiivse transpordimehhanismi kaudu:

A. Kaasas metaboolse energia kulutamine. B. Ei kaasne metaboolse energia kuluga.

5. Vereplasma valkudega mitteseotud ravimained:

V. Neil on farmakoloogiline toime. B. Neil ei ole farmakoloogilist toimet. B. Eritub neerude kaudu. D. Ei eritu neerude kaudu.

Iseseisev töö

Ülesanne I. Täitke tabel:

Ravimite verre imendumise mehhanismid ja nende omadused

Ülesanne 2. Täida tabel. Tabeli andmete põhjal määrake, milliseid ravimeid saab kasutada:

A. Stenokardiahoogude leevendamiseks. B. Stenokardia ennetamiseks ja raviks.

Ülesanne 3. Täida tabel.

Farmakokineetilised parameetrid

Arutage oma õpetajaga farmakokineetiliste parameetrite põhjal järgmisi küsimusi:

imendumise kiirus ja täielikkus;

Maksimaalse farmakoloogilise toime arengu kiirus;

Vabade ja seotud molekulide tase vereplasmas;

Jaotumine elundites ja kudedes ning nende kasutamise võimalus raseduse ja imetamise ajal.

Ülesanne 4. Olukorraülesanne.

Tervetele vabatahtlikele manustati intravenoosselt atorvastatiini (Liprimar) 1 ml 1% lahuses ja suukaudselt tablettidena annuses 10 mg.

Kõvera alune pindala (A11C) “verekontsentratsioon – aeg” oli intravenoossel manustamisel 44,5 µg/min/ml*\ ja suukaudsel manustamisel – 43,2 µg/min/ml-1.

Arvutage atorvastatiini (Liprimar) tablettide biosaadavus.

Eksperimentaalne töö

Katse 1. Kaks isoleeritud roti magu täidetakse

0,2% atsetüülsalitsüülhappe lahus ja 5% analgin lahus. Mao keskkonna pH, mis on võrdne 2-ga, on seatud väärtusele 0,1 N. NS lahendus). Kaks isoleeritud roti peensoole sektsiooni (pikkusega 5-8 cm) täidetakse samuti 0,2% atsetüülsalitsüülhappe lahusega ja 5% analgiini lahusega. Soolekeskkonna pH väärtus on 8,0. seadistada 2% NaHCO lahusega. Atsetüülsalitsüülhappega täidetud maod ja peensoole lõigud asetatakse keemiatopsidesse 0,9% NaCl lahusega, millele lisatakse PeClH indikaatoreid. Analgin lahusega täidetud maod ja peensoole lõigud asetatakse eelnevalt valmistatud indikaatoriga klaasi (5 ml 95% etüülalkoholi + 0,5 ml lahjendatud HC1 + 5 ml 0,1 N ED03 lahust). Raviainete imendumise kiirust ja täielikkust hinnatakse värvi ilmumise aja ja selle intensiivsuse järgi. Tulemused märgitakse tabelisse ja tehakse järeldus raviainete maost ja soolestikust imendumise sõltuvuse kohta nende happe-aluse omadustest:

Arst loomulik aine	happe- põhilised omadused	Ionisatsioon		Värvi intensiivsus läbi
		pH	pH	5 min		30 min		60 min
				JA	TO	JA	TO	JA	TO
Analgin
Atsetüülid litsüül

Teema valdamise kontroll (testiülesanded)

Juhised; valige allolevatele testiküsimustele üks või mitu õiget vastust, valik /

/. Millise ravimite imendumise mehhanismiga kaasneb metaboolse energia kulutamine T L. Pinotsütoos. B. Ultrafiltreerimine. B. Passiivne difusioon. D. Aktiivne transport.

2. Vereplasmas 6 valguga seotud ravimainete molekulid:

A. Farmakoloogiliselt aktiivne. G>. Eritub neerude kaudu.

B. Farmakoloogiliselt inaktiivne. D. Nad ei kooru öösel. D. Looge veres ravimihoidla.

3. Ravimi dissotsieerunud molekulide arvu suurenemisega selle imendumine seedetraktist:

L. Väheneb. B. Suureneb.

4. Raviained liiguvad ema kehast loote kehasse:

A. Vere-aju barjäär. B. Platsentaarbarjäär. B. Vere-oftalmiline barjäär.

5. Hüdrofiilsed ravimained levivad peamiselt:

A. Rakkudevaheline vedelik. B. Neerud. V. Rasvaladu.

6. Vereplasmasse jõudnud muutumatul kujul ravimi kogust manustatud ravimiannuse suhtes nimetatakse:

A. Imemine. B. Eritumine. B. Biotransformatsioon. D. Biosaadavus.

7. Kuidas muutub digoksiini toime samaaegsel manustamisel diklofenakiga, kui on teada, et viimane tõrjub digoksiini plasmavalkudega kompleksist välja?

A. Suureneb. B. Väheneb. V. Ei ole muutunud.

8. Millised tegurid mõjutavad ravimite jaotumist organismis*

A. Füüsikalis-keemilised omadused. B. Võime läbida histohemaatilisi barjääre. B. Verevoolu kiirus elundites ja kudedes. D. Võime seonduda vereplasma valkudega. D. See on õige.

9. Suukaudselt manustatud põhilised ravimained ja gno imenduvad optimaalselt:

A. Kõht. B. Kaksteistsõrmiksool. B. Kogu seedetrakti CT-skannimise vältel.

2. võimalus

1. Millist neeldumismehhanismi iseloomustab rakumembraani väljaulatuvus, vedelate või tahkete osakeste pisikeste tilkade püüdmine ja nende läbimine rakku?

A. Passiivne difusioon. B. Aktiivne transport. B. Filtreerimine. G. Pinotsütoos.

2. Suukaudselt manustatud happelist laadi ravimained imenduvad optimaalselt:

A. Kõht. B. Kaksteistsõrmiksool. B. Pärasoole. D Kogu seedekulglas.

3. Raviained liiguvad verest ajurakkudesse läbi.

Enamik elutähtsaid protsesse, nagu imendumine, eritumine, närviimpulsside juhtimine, lihaste kontraktsioon, ATP süntees, konstantse ioonkoostise ja veesisalduse säilitamine on seotud ainete ülekandega läbi membraanide. Seda protsessi bioloogilistes süsteemides nimetatakse transport . Ainevahetus raku ja selle keskkonna vahel toimub pidevalt. Ainete rakku sisenemise ja rakust väljumise mehhanismid sõltuvad transporditavate osakeste suurusest. Väikesed molekulid ja ioonid transporditakse raku poolt otse läbi membraani passiivse ja aktiivse transpordi vormis.

Passiivne transport teostatakse ilma energiakuluta piki kontsentratsioonigradienti lihtsa difusiooni, filtreerimise, osmoosi või hõlbustatud difusiooni teel.

Difusioon – ainete tungimine läbi membraani piki kontsentratsioonigradienti (alast, kus nende kontsentratsioon on suurem, piirkonda, kus nende kontsentratsioon on madalam); see protsess toimub ilma energiatarbimiseta molekulide kaootilise liikumise tõttu. Ainete (vesi, ioonid) difuusne transport toimub integraalsete membraanivalkude osalusel, millel on molekulaarsed poorid (kanalid, mille kaudu lahustunud molekulid ja ioonid läbivad), või lipiidfaasi osalusel (rasvlahustuvate ainete puhul) . Difusiooni abil tungivad rakku lahustunud hapniku ja süsihappegaasi molekulid, samuti mürgid ja ravimid.

Riis. Transpordi tüübid läbi membraani: 1 – lihtdifusioon; 2 – difusioon läbi membraanikanalite; 3 – hõlbustatud difusioon kandevalkude abil; 4 – aktiivne transport.

Hõlbustatud difusioon. Ainete transport läbi lipiidide kaksikkihi lihtsa difusiooni teel toimub väikese kiirusega, eriti laetud osakeste puhul, ja on peaaegu kontrollimatu. Seetõttu tekkisid evolutsiooni käigus mõnede ainete jaoks spetsiifilised membraanikanalid ja membraanitransporterid, mis aitavad suurendada ülekandekiirust ja lisaks läbi viia valikuline transport. Ainete passiivset transporti kandjaid kasutades nimetatakse hõlbustatud difusioon. Membraanisse on ehitatud spetsiaalsed kandevalgud (permeaas). Permeaasid seonduvad valikuliselt ühe või teise iooni või molekuliga ja transpordivad need läbi membraani. Sel juhul liiguvad osakesed kiiremini kui tavapärase difusiooni korral.

Osmoos – vee sisenemine rakkudesse hüpotoonilise lahusega.

Filtreerimine - poorsete ainete imbumine madalama rõhu väärtuste suunas. Organismis filtreerimise näide on vee ülekandmine läbi veresoonte seinte, vereplasma pigistamine neerutuubulitesse.

Riis. Katioonide liikumine mööda elektrokeemilist gradienti.

Aktiivne transport. Kui rakkudes eksisteeriks ainult passiivne transport, oleksid kontsentratsioonid, rõhud ja muud väärtused rakust väljas ja sees võrdsed. Seetõttu on veel üks mehhanism, mis töötab elektrokeemilise gradiendi vastu ja tekib raku energiakuluga. Molekulide ja ioonide ülekannet elektrokeemilise gradiendi vastu, mis toimub raku poolt metaboolsete protsesside energia tõttu, nimetatakse aktiivseks transpordiks, mis on omane ainult bioloogilistele membraanidele. Aine aktiivne ülekandmine läbi membraani toimub tänu vabale energiale, mis vabaneb rakusiseste keemiliste reaktsioonide käigus. Aktiivne transport kehas tekitab kontsentratsioonide, elektriliste potentsiaalide, rõhkude gradiente, s.o. säilitab kehas elu.

Aktiivne transport seisneb ainete liikumises vastu kontsentratsioonigradienti transpordivalkude (poriinid, ATPaasid jne) abil, moodustades membraanpumbad, ATP energia kuluga (kaalium-naatriumpump, kaltsiumi- ja magneesiumiioonide kontsentratsiooni reguleerimine rakkudes, varustamine monosahhariidide, nukleotiidide, aminohapetega). Uuritud on 3 peamist aktiivset transpordisüsteemi, mis tagavad Na, K, Ca, H ioonide ülekande läbi membraani.

mehhanism. K + ja Na + ioonid jaotuvad membraani eri külgedel ebaühtlaselt: Na + kontsentratsioon väljaspool > K + ioone ja raku sees K + > Na +. Need ioonid difundeeruvad läbi membraani elektrokeemilise gradiendi suunas, mis viib selle võrdsustumiseni. Na-K pumbad on osa tsütoplasma membraanidest ja töötavad tänu ATP molekulide hüdrolüüsi energiale koos ADP molekulide ja anorgaanilise fosfaadi moodustumisega F n: ATP=ADP+P n. Pump töötab pöörduvalt: ioonide kontsentratsiooni gradiendid soodustavad ATP molekulide sünteesi ADP ja Ph n molekulidest: ADP + Ph n = ATP.

Na + /K + pump on transmembraanne valk, mis on võimeline konformatsioonilisi muutusi tegema, mille tulemusena võib see kinnitada nii "K +" kui ka "Na +". Ühe töötsükli jooksul eemaldab pump rakust kolm "Na +" ja sisestab kaks "K +" ATP molekuli energia tõttu. Peaaegu kolmandik kogu rakkude toimimiseks vajalikust energiast kulub naatrium-kaaliumpumba tööks.

Mitte ainult üksikud molekulid, vaid ka tahked ained ( fagotsütoos), lahendused ( pinotsütoos). Fagotsütoos – suurte osakeste püüdmine ja neeldumine(rakud, rakuosad, makromolekulid) ja pinotsütoos – vedela materjali püüdmine ja neeldumine(lahus, kolloidlahus, suspensioon). Saadud pinotsütootiliste vakuoolide suurus on vahemikus 0,01 kuni 1-2 µm. Seejärel sukeldub vakuool tsütoplasmasse ja eraldub ise. Sel juhul säilitab pinotsütootilise vakuooli sein täielikult selle tekitanud plasmamembraani struktuuri.

Kui ainet transporditakse rakku, siis seda tüüpi transporti nimetatakse endotsütoos ( rakku ülekandmine otsese pinoti või fagotsütoosi teel), kui välja, siis – eksotsütoos (ülekanne rakust pöördpinoti või fagotsütoosi teel). Esimesel juhul moodustub membraani välisküljele invaginatsioon, mis järk-järgult muutub vesiikuliks. Vesiikul puruneb raku sees olevast membraanist. Selline vesiikul sisaldab transporditavat ainet, mida ümbritseb bilipiidmembraan (vesiikul). Seejärel ühineb vesiikul mõne rakulise organelliga ja vabastab selle sisu sinna. Eksotsütoosi korral toimub protsess vastupidises järjekorras: vesiikul läheneb raku seestpoolt membraanile, ühineb sellega ja vabastab selle sisu rakkudevahelisse ruumi.

Pinotsütoos ja fagotsütoos on põhimõtteliselt sarnased protsessid, milles saab eristada nelja faasi: ainete sisenemine pinotsütoosi või fagotsütoosi kaudu, nende lagunemine lüsosoomide poolt sekreteeritavate ensüümide toimel, laguproduktide ülekandumine tsütoplasmasse (läbilaskvuse muutumise tõttu). vakuoolide membraanidest) ja ainevahetusproduktide vabanemist väljapoole. Paljud algloomad ja mõned leukotsüüdid on võimelised fagotsütoosiks. Pinotsütoosi täheldatakse sooleepiteelirakkudes ja vere kapillaaride endoteelis.

meditsiiniline antiarütmiline kontraktiilne emakas

Ravimite imendumise mehhanismid organismis.

Imendumine on ravimi sisenemise protsess süstekohast vereringesse. Olenemata manustamisviisist määravad ravimi imendumise kiiruse kolm tegurit:

• a) ravimvorm (tabletid, ravimküünlad, aerosoolid);
• b) lahustuvus kudedes;
• c) verevool süstekohas.

Ravimi imendumisel läbi bioloogiliste barjääride on mitu järjestikust etappi:

1) Passiivne difusioon. Nii tungivad lipiidides hästi lahustuvad ravimid. Difusioon toimub otse läbi rakumembraanide kontsentratsioonigradienti mööda membraani lipiidides lahustumise teel. See on kõige olulisem mehhanism, kuna enamikku ravimeid iseloomustab oluliselt suurem lahustuvus lipiidides kui vees. Seega, imendumise (absorptsiooni) läbiviimiseks passiivse difusiooni teise tee kaudu peab ravim olema lipofiilne, see tähendab, et sellel peab olema nõrk ionisatsiooniaste. Teisisõnu peaks see olema kergelt ioniseeritud, mittedissotsieerunud.

On kindlaks tehtud, et kui ravimaine on organismi keskkonnale iseloomulike pH väärtuste juures peamiselt ioniseerimata kujul (st lipofiilsel kujul), lahustub see paremini lipiidides kui vees ja tungib läbi. hästi läbi bioloogiliste membraanide.

Ja vastupidi, kui aine on ioniseeritud, tungib see läbi rakumembraanide halvasti erinevatesse organitesse ja kudedesse, kuid on vees paremini lahustuv.

Seega sõltub ravimite imendumise kiirus ja ulatus näiteks maos ja sooltes sellest, kas aine on valdavalt vees lahustuv (ioniseeritud, dissotsieerunud) või rasvlahustuv (ioniseerimata) ja selle määrab suuresti kas see (ravim) on nõrk hape või nõrk alus.

Teades ravimite füüsikalis-keemilisi omadusi ja ksenobiootilise läbitungimise protsesside iseärasusi läbi erinevate koebarjääride, on võimalik ennustada, kuidas konkreetne ravim imendub verre, jaotub elunditesse ja kudedesse ning eritub organismist.

Vere ja soolesisu pH-l tugevate hapete või leeliste omadustega ravimid on ioniseeritud kujul ja seetõttu imenduvad halvasti. Näiteks streptomütsiin ja kanamütsiin on ravimid, millel on tugevate leeliste omadused, mistõttu nende imendumine seedetraktist on ebaoluline ja ebajärjekindel. Seega järeldatakse, et selliseid ravimeid tuleks manustada ainult parenteraalselt.

On täheldatud, et ravimite imendumine väheneb ja aeglustub soolestiku suurenenud motoorika korral, samuti koos: kõhulahtisusega (diarröa). Imendumine muutub ka soolemotoorikat vähendavate ravimite mõjul, näiteks antikolinergiliste ravimite (atropiini rühma ravimid) mõjul.

Soole limaskesta põletikuliste protsessidega ja selle tursega kaasneb ka ravimite imendumise pärssimine, näiteks väheneb hüpotiasiidi imendumine järsult kongestiivse südamepuudulikkusega patsientidel.

Raviaine keemiline ja füüsikaline struktuur mõjutab ka imendumist. Näiteks mõned kvaternaarsed ammooniumiühendid (sisaldavad neljavalentset lämmastikuaatomit N), mis on kurarepodaatravimid (tubokurariin, anatruksoonium, ditiliini jt) - lihasrelaksandid, ei tungi üldse rakkude lipiidkihti ja seetõttu peavad need olema manustada ainult intravenoosselt.

Ravimi imendumist mõjutab ka selle osakeste suurus. Toimeaine suurtest agregaatidest koosnevad tabletid lagunevad isegi pika seedetraktis viibimise korral halvasti ja imenduvad seetõttu halvasti. Paremini imenduvad ravimained dispergeeritud kujul või emulgeeritud kujul.

2) Aktiivne transport. Sel juhul toimub ainete liikumine läbi membraanide membraanides endas sisalduvate transpordisüsteemide abil;

Aktiivne transport eeldab, et imendumine toimub spetsiaalsete kandjate (kergendatud absorptsioon) - kandjate abil, see tähendab, et see hõlmab teatud ainete ülekandmist läbi rakumembraanide neis sisalduvate valgukandjate (ensüümvalgud või transportvalgud) abil. Nii kanduvad aminohapped (suhkrud, pürimidiini alused) läbi hematoentsefaalbarjääri, platsentat ja nõrgad happed neerude proksimaalsetes tuubulites.

Aktiivne transport – seda teostavad energiatarbimisega spetsiaalsed kandjad ja see võib liikuda kontsentratsioonigradienti vastu; Seda mehhanismi iseloomustab selektiivsus, kahe aine konkurents ühe kandja pärast ja "küllastumine", st protsessi maksimaalse kiiruse saavutamine, mida piirab kandja kogus ja mis ei suurene imendunud aine kontsentratsiooni edasise suurenemisega. ; sel viisil neelduvad hüdrofiilsed polaarsed molekulid, hulk anorgaanilisi ioone, suhkruid, aminohappeid jne;

Oluline on meeles pidada, et aktiivset transporti me praktiliselt mõjutada ei saa.

• 3) Filtreerimine(konvektsioontransport) - ravimimolekulide läbimine läbi membraanipooride, mille tähtsus on pooride väiksuse tõttu (keskmiselt kuni 1 nm) küllaltki piiratud; lisaks molekulide suurusele sõltub filtreerimine nende hüdrofiilsusest, dissotsieerumisvõimest, osakeste ja pooride laengu vahekorrast, samuti hüdrostaatilisest, osmootsest ja onkootilisest rõhust; sel viisil neeldub vesi, mõned ioonid ja väikesed hüdrofiilsed molekulid;
• 4) Pinotsütoos. Ravimid, mille molekulmass ületab 1000 daltonit, võivad rakku siseneda ainult pinotsütoosi kaudu, see tähendab rakuvälise materjali imendumise kaudu membraani vesiikulite kaudu. See protsess on eriti oluline polüpeptiidstruktuuriga ravimite puhul ja ilmselt ka tsüanokobalamiini (vitamiin B-12) kompleksi puhul, millel on sisemine Castle'i faktor.

Loetletud absorptsiooni (absorptsiooni) mehhanismid "töötavad" reeglina paralleelselt, kuid valdava panuse annab tavaliselt üks neist (passiivne difusioon, aktiivne transport, filtreerimine, pinotsütoos). Seega toimub suuõõnes ja maos peamiselt passiivne difusioon ja vähemal määral filtreerimine. Muud mehhanismid praktiliselt ei osale.

Peensooles ei ole takistusi kõigi imendumismehhanismide rakendamisel; milline neist on domineeriv, sõltub ravimist.

Jämesooles ja pärasooles domineerivad passiivse difusiooni ja filtreerimise protsessid. Need on ka peamised mehhanismid ravimite naha kaudu imendumisel.

Mis tahes ravimi kasutamine terapeutilistel või profülaktilistel eesmärkidel algab selle kehasse viimisest või kehapinnale kandmisest. Toime arengu kiirus, raskusaste ja kestus sõltuvad manustamisviisist.

Ravimite jaotumine ja transport kehas

Pärast imendumist satuvad ravimained tavaliselt vereringesse ja jaotuvad seejärel erinevatesse organitesse ja kudedesse. Ravimi jaotusmustri määravad paljud tegurid, olenevalt sellest, milline ravim jaotub organismis ühtlaselt või ebaühtlaselt. Olgu öeldud, et enamik ravimeid jaotub ebaühtlaselt ja vaid väike osa jaotub suhteliselt ühtlaselt (inhaleeritavad anesteetikumid). Kõige olulisemad tegurid, mis mõjutavad ravimi levikut, on järgmised:

• 1) lahustuvus lipiidides,
• 2) vereplasma valkudega seondumise määr,
• 3) piirkondliku verevoolu intensiivsus.

Ravimi lipiidide lahustuvus määrab selle võime tungida läbi bioloogiliste barjääride. See on ennekõike kapillaaride sein ja rakumembraanid, mis on erinevate histohemaatiliste barjääride, eriti nagu hematoentsefaalbarjäärid ja platsentaarbarjäärid, peamised struktuurid. Ioniseerimata rasvlahustuvad ravimid tungivad kergesti läbi rakumembraanide ja jaotuvad kõigis kehavedelikes. Rakumembraanidesse halvasti tungivate ravimite (ioniseeritud ravimid) jaotus ei ole nii ühtlane.

BBB läbilaskvus suureneb koos vereplasma osmootse rõhu tõusuga. Erinevad haigused võivad muuta ravimite jaotumist organismis. Seega võib atsidoosi tekkimine hõlbustada ravimite tungimist kudedesse - nõrkadesse hapetesse, mis sellistes tingimustes on vähem dissotsieerunud.

Mõnikord sõltub ravimaine jaotus ravimi afiinsusest teatud kudede suhtes, mis viib nende akumuleerumiseni üksikutesse elunditesse ja kudedesse. Näiteks on koe depoo moodustumine joodi (J) sisaldavate ravimite kasutamisel kilpnäärme kudedes. Tetratsükliinide kasutamisel võivad viimased selektiivselt koguneda luukoesse, eriti hammastesse. Sel juhul võivad hambad, eriti lastel, muutuda kollaseks.

See toime selektiivsus on tingitud tetratsükliinide afiinsusest luukoe bioloogiliste substraatide suhtes, nimelt

tetratsükliini kaltsiumikompleksid kelaatidena (hela - vähi küünis). Neid fakte on oluline meeles pidada, eriti lastearstide ja sünnitusabi-günekoloogide jaoks.

Mõned ravimid võivad koguneda suurtes kogustes rakkudesse, moodustades raku depoode (akrikhin). See on tingitud ravimaine seondumisest rakusiseste valkude, nukleoproteiinide ja fosfolipiididega.

Oma lipofiilsuse tõttu võivad mõned anesteetikumid moodustada rasvaladestusi, millega tuleks samuti arvestada.

Ravimid ladestuvad reeglina pöörduvate sidemete tõttu, mis põhimõtteliselt määrab nende kudede depoodes viibimise kestuse. Kui aga tekivad püsivad kompleksid verevalkude (sulfadimetoksiin) või kudedega (raskmetallisoolad), pikeneb nende ainete olemasolu depoos oluliselt.

Samuti tuleb meeles pidada, et pärast süsteemsesse vereringesse imendumist siseneb suurem osa ravimainest esimestel minutitel nendesse organitesse ja kudedesse, mis on kõige aktiivsemalt verega perfuseeritud (süda, maks, neerud). Ravimi küllastumine lihastesse, limaskestadesse, nahasse ja rasvkoesse toimub aeglasemalt. Ravimite terapeutilise kontsentratsiooni saavutamine nendes kudedes nõuab aega, mis ulatub mõnest minutist mitme tunnini.

Ravimi manustamisviis määrab suuresti ära selle, kas see võib jõuda toimekohta (biofaasi) (näiteks põletikukohta) ja omada ravitoimet.

Ravimite läbimine seedetraktist on keeruline seotud nende lipiidide lahustuvuse ja ionisatsiooniga. On kindlaks tehtud, et ravimite suukaudsel manustamisel ei ole nende imendumise kiirus seedetrakti erinevates osades sama. Olles läbinud mao ja soolte limaskesta, satub aine maksa, kus see läbib maksaensüümide toimel olulisi muutusi. Ravimi imendumise protsessi maos ja sooltes mõjutab pH. Seega on maos pH 1-3, mis hõlbustab hapete imendumist ning peen- ja jämesoole pH tõuseb 8 alusele. Samal ajal võivad mao happelises keskkonnas mõned ravimid, näiteks bensüülpenitsilliin, hävida. Seedetrakti ensüümid inaktiveerivad valke ja polüpeptiide ning sapisoolad võivad ravimite imendumist kiirendada või aeglustada, moodustades lahustumatud ühendeid. Imendumiskiirust maos mõjutavad toidu koostis, mao motoorika ning toidukordade ja ravimite võtmise vaheline ajavahemik. Pärast vereringesse manustamist jaotub ravim kõigis organismi kudedes ning olulised on selle lahustuvus lipiidides, seose kvaliteet vereplasma valkudega, piirkondliku verevoolu intensiivsus ja muud tegurid. Märkimisväärne osa ravimist siseneb esimest korda pärast imendumist kõige aktiivsemalt verega varustatud organitesse ja kudedesse (süda, maks, kopsud, neerud) ning lihased, limaskestad, rasvkude ja nahk küllastuvad ravimainetega aeglaselt. . Seedesüsteemist halvasti imenduvaid vees lahustuvaid ravimeid manustatakse ainult parenteraalselt (näiteks streptomütsiin). Rasvlahustuvad ravimid (gaasilised anesteetikumid) jaotuvad kiiresti kogu kehas.

Üldine farmakoloogia. Farmakokineetika. Raviainete kehasse viimise viisid ja meetodid.

Kliinilise farmakoloogia õppeaine ja ülesanded.

Kliiniline farmakoloogia (CP)– teadus, mis uurib efektiivse ja ohutu farmakoteraapia põhimõtteid ja meetodeid, ravimite kliinilise väärtuse ja optimaalse kasutamise määramise meetodeid.

Kliinilise farmakoloogia aine on ravim kliinilises praktikas.

Farmakokineetika- raviainete kontsentratsiooni muutused terve ja haige inimese kehakeskkonnas, samuti nende muutuste läbiviimise mehhanismid.

Farmakokineetika – imendumine, jaotumine, ladestumine, transformatsioonid

ja ravimite eritumine.

Kõik ravimi kehasse manustamise viisid võib jagada enteraalseks ja parenteraalseks. Enteraalsed manustamisviisid ( enteros– sooled) tagavad ravimi sisenemise organismi seedetrakti limaskestade kaudu. Enteraalsed manustamisviisid hõlmavad järgmist:

· Suukaudne manustamine (suukaudne, per os)– ravimi sisseviimine organismi allaneelamise teel. Sellisel juhul siseneb ravim kõigepealt makku ja soolestikku, kus see imendub 30-40 minuti jooksul portaalveeni süsteemi. Järgmisena siseneb ravim vereringe kaudu maksa, seejärel alumisse õõnesveeni, südame paremasse külge ja lõpuks kopsuvereringesse. Sel viisil manustatakse kõige sagedamini tahkeid ja vedelaid ravimvorme (tabletid, dražeed, kapslid, lahused, pastillid jne).

· Rektaalne tee (> päraku kohta)- ravimi manustamine päraku kaudu pärasoole ampulli. Sel viisil manustatakse pehmeid ravimvorme (suposiitide, salvide) või lahuseid (kasutades mikroklistiire). Aine imendub hemorroidide veenisüsteemi. Esimese kolme eluaasta lastel kasutatakse sageli rektaalset manustamisviisi.

· Sublingvaalne (keele alla) ja subbukaalne (igeme ja põse vahele jäävasse õõnsusse) manustamine. Sel viisil manustatakse tahkeid ravimvorme (tabletid, pulbrid), mõningaid vedelaid vorme (lahuseid) ja aerosoole. Nende manustamisviiside korral imendub ravim suu limaskesta veenidesse ja siseneb seejärel järjestikku ülemisse õõnesveeni, südame paremasse külge ja kopsuvereringesse. Pärast seda viiakse ravim südame vasakusse külge ja liigub koos arteriaalse verega sihtorganitesse.

Parenteraalne manustamine on ravimi manustamisviis, mille käigus see siseneb kehasse, möödudes seedetrakti limaskestadest.

· Süstimise manustamine. Selle manustamisviisiga siseneb ravim kohe süsteemsesse vereringesse, möödudes portaalveeni ja maksa lisajõgedest. Süstimine hõlmab kõiki meetodeid, mille käigus kahjustatakse sisekoe terviklikkust. Need viiakse läbi süstla ja nõela abil.

· Intravenoosne manustamine. Selle manustamisviisiga torkab süstlanõel läbi naha, hüpodermise ja veeni seina ning ravim süstitakse otse süsteemsesse vereringesse (alumisse või ülemisse õõnesveeni). Ravimit võib manustada aeglaselt või kiiresti (boolusena), samuti tilgutades.

· Intramuskulaarne manustamine. Sel viisil manustatakse igat tüüpi vedelaid ravimvorme ja pulbrilisi lahuseid. Süstla nõel läbistab naha, hüpodermise, lihase fastsia ja seejärel selle paksuse, kuhu ravim süstitakse. Mõju ilmneb 10-15 minuti pärast. Süstitava lahuse maht ei tohi ületada 10 ml. Intramuskulaarsel manustamisel imendub ravim vähem täielikult kui intravenoossel manustamisel, kuid paremini kui suukaudsel manustamisel.

Sissehingamise manustamine- raviaine manustamine selle aurude või pisikeste osakeste sissehingamise teel.

Transdermaalne manustamine– raviaine kandmine nahale, et tagada selle süsteemne toime.

Kohalik rakendus. Hõlmab ravimi manustamist nahale, silmade limaskestadele (konjunktiiv), ninale ja kõrile.

Ravimi imendumise mehhanismid.

Imemine- See on ravimi sisenemise protsess süstekohast verre. Raviaine imendumine sõltub kehasse manustamisviisist, ravimvormist, füüsikalis-keemilistest omadustest (aine lahustuvus lipiidides või hüdrofiilsus), samuti verevoolu intensiivsusest süstekohas.

Suukaudselt manustatud ravimid imenduvad, läbides seedetrakti limaskesta, mille määrab nende lahustuvus lipiidides ja ionisatsiooniaste. Imendumisel on 4 peamist mehhanismi: difusioon, filtreerimine, aktiivne transport, pinotsütoos.

Passiivne difusioon toimub läbi rakumembraani. Imendumine toimub seni, kuni ravimi kontsentratsioon biomembraani mõlemal küljel on võrdne. Lipofiilsed ained (näiteks barbituraadid, bensodiasepiinid, metoprolool jt) imenduvad sarnaselt ning mida kõrgem on nende lipofiilsus, seda aktiivsem on nende tungimine läbi rakumembraani. Ainete passiivne difusioon toimub ilma energiatarbimiseta piki kontsentratsioonigradienti.

Hõlbustatud difusioon on ravimite transportimine läbi bioloogiliste membraanide spetsiifiliste transportermolekulide osalusel. Sel juhul kantakse ravim üle ka mööda kontsentratsioonigradienti, kuid ülekandekiirus on palju suurem. Näiteks tsüanokobalamiin imendub sel viisil. Selle difusioonis osaleb spetsiifiline valk gastromukoproteiin (sisemine Castle'i faktor), mis moodustub maos. Kui selle ühendi tootmine on häiritud, väheneb tsüanokobalamiini imendumine ja selle tulemusena areneb kahjulik aneemia.

Filtreerimine viiakse läbi rakumembraanide pooride kaudu. See passiivse neeldumise mehhanism toimub ilma energiatarbimiseta ja toimub piki kontsentratsioonigradienti. Iseloomulik hüdrofiilsetele ainetele (näiteks atenolool, lisinopriil jne), aga ka ioniseeritud ühenditele.

Aktiivne transport viiakse läbi rakumembraanide spetsiifiliste transpordisüsteemide osalusel. Erinevalt passiivsest difusioonist ja filtreerimisest on aktiivne transport energiat tarbiv protsess ja võib toimuda kontsentratsioonigradienti korral. Sel juhul võivad sama transpordimehhanismi pärast konkureerida mitu ainet. Aktiivsed transpordimeetodid on väga spetsiifilised, kuna need tekkisid keha pikaajalise evolutsiooni käigus, et rahuldada selle füsioloogilisi vajadusi. Need mehhanismid on peamised toitainete rakkudesse toimetamiseks ja ainevahetusproduktide eemaldamiseks.

Pinotsütoos (kehakehade absorptsioon või pensorptsioon) on ka energiakuluga neeldumise tüüp, mida saab läbi viia kontsentratsioonigradienti vastu. Sel juhul püütakse ravim kinni ja rakumembraani invagineeritakse, moodustades vakuooli, mis suunatakse raku vastasküljele, kus toimub eksotsütoos ja ravim vabaneb.

Vaba Enamik vereplasmas olevatest ravimitest on ainult osaliselt seotud ja on osaliselt vabas vormis, samas kui ülejäänud seotud ravimi vorm on seotud kandevalkudega. See sidumine on pöörduv ja seda saab kirjeldada järgmise skeemi abil:

Vastavalt skeemile (2.3) saab ravimi sidumisastme määrata järgmiselt:

Mida suurem on seondumisaste, seda vähem on vaba ravimit vereplasmas ja seda vähem see terapeutilist toimet avaldab, sest Kandevalguga seotud ravim ei saa interakteeruda efektorsüsteemidega (eriti retseptoritega), st. see toimib depoona.
Narkootikumide transport on oluline protsess. Lisaks jaotuvad organismis erinevad madalmolekulaarsed bioloogiliselt aktiivsed ained, mis jõuavad vereringe kaudu oma toimekohtadesse ja eritusorganitesse. Transporditava aine tsirkulatsioon veres loob tingimused selle süsteemseks toimeks ja selle toime kestus on sageli korrelatsioonis ravimi vereringes viibimise kestusega.
Ravimite koostoime olemus vere transpordisüsteemidega määrab nende farmakoloogilise aktiivsuse ja selektiivse akumuleerumise konkreetses elundis. Ravimi sidumata fraktsioon siseneb eferentsetesse organitesse ja kudedesse ning metaboliseerub, samas kui seotud fraktsioon toimib ainult toimeaine reservina. Diagramm kandevalkude mõjust ravimite farmakokineetikale on esitatud joonisel fig. 2.4.

Riis. 2.4. Transportvalkude mõju ravimite farmakokineetikale

Ainult paljude ravimite jaoks on olemas spetsiifilised transportervalgud. Spetsiifiliste transpordivalkude näideteks on: türoksiini siduv globuliin kilpnäärmehormoonide jaoks, transkortiin kortisooli, kortikosterooni ja progesterooni jaoks, sugusteroide siduv globuliin testosterooni ja östradiooli jaoks, transferriin raua jaoks jne.
Enamikul ravimitel ei ole vereplasmas spetsiifilisi transportereid, nende molekulid transporditakse seondudes vereplasma mittespetsiifiliste transportvalkudega, peamiselt albumiiniga. Teised mittespetsiifilised transportijad võivad olla vererakud, peamiselt erütrotsüüdid ja trombotsüüdid.
Seerumi albumiin
Seerumi albumiinil on ainulaadne võime siduda peaaegu kõiki eksogeenseid ja endogeenseid madalmolekulaarseid aineid, mis on tõenäoliselt tingitud molekuli struktuurilistest iseärasustest. Huvitav on märkida, et albumiini komplekseerumine ravimitega põhjustab viimaste hüdrofoobsuse suurenemist. Seda võib pidada ka üheks teguriks, mis soodustab ravimite püsimist (ladestumist) organismis*.
Ravimite albumiiniga seondumise mittespetsiifilist olemust ei tohiks mõista nii, nagu ei sõltuks kompleksi moodustumine toimeaine molekuli struktuurist. Väga sageli on selline sõltuvus; mõnikord suurendab polaarsete rühmade kasutuselevõtt isegi ravimite afiinsust albumiini suhtes ning bensodiasepiinide ja trüptofaani puhul on interaktsioon seerumi albumiiniga stereospetsiifiline. Polaarsete jääkide olemasolu ravimimolekulis põhjustab väljendunud kompleksi moodustumist albumiini molekuliga. Tabelis 2.2 on loetletud ravimained, mis terapeutilistes annustes organismi viimisel on üle 80% seotud seerumi albumiiniga.
Seerumi albumiinil on ainulaadne võime siduda paljusid madala molekulmassiga ravimeid. Albumiinil leidub vähemalt mitu ravimi sidumissaiti (tabel 2.3). Ained, mis seonduvad samasse kohta, võivad välja tõrjuda teisi ühendeid, mille tulemuseks on muutused nende kontsentratsioonis vereplasmas. Järgmised on inimese seerumi albumiini4 peamised seondumiskohad:

1. Sait, mis seob rasvhappeid (oleiin-, palmitiin-, steariin-, linool- ja muud pika ahelaga rasvhapped). Need happed on füsioloogiliste pH väärtuste juures vereplasmas lahustumatud. Rasvhapete seondumine albumiiniga on oluline mitte ainult nende transpordi, vaid ka stabiilsuse jaoks

• Nagu näidatakse peatükis. 3, hüdrofiilsed ained eemaldatakse kehast kergemini.

albumiin: rasvatustatud albumiin on ebastabiilne. Albumiinil on mitu saiti, mis seovad erineva spetsiifilisusega rasvhappeid. On tõenäoline, et need piirkonnad ei suuda teisi ühendeid siduda.

1. Bilirubiini sidumiskoht. Kaudne bilirubiin, mis moodustub hemoglobiini hävitamisest, on vees lahustumatu. Selle transpordi veres teostab albumiin, millel on mitu erineva afiinsusastmega seondumiskohta. Bilirubiini seondumine albumiiniga muudab viimase konformatsiooni, mis viib selle afiinsuse muutumiseni teiste transporditavate molekulide suhtes. Paljud ravimid (varfariin, sulfoonamiidid, steroidhormoonid, orgaanilised värvained, rasvhapped, radiokontrastained jne) võivad bilirubiini albumiiniga kompleksist välja tõrjuda, mis suurendab selle kontsentratsiooni vereplasmas. Kaudse bilirubiini kontsentratsiooni suurenemisega võivad kaasneda joobeseisundi sümptomid ja suprahepaatiline kollatõbi.
2. Varfariini sidumissait neelab paljusid endogeenseid madala molekulmassiga ühendeid ja ravimeid. Saidi sidumisvõimel on väljendunud stereospetsiifilisus, seega on L(-)- ja R(+)-fenprokumoonil selle saidi suhtes erinev afiinsus. Peamised ravimid, mis seonduvad varfariini sidumiskohaga, on: varfariin, testosteroon, kortisool, klorfibraat, homopürimidasooli derivaadid, bromsulftaleiin, bilignost, triyotrast.
3. Indooli sidumissait moodustab komplekse trüptofaani, L-türoksiini, bensodiasepiini rahustite, ibuprofeeni ja penitsilliinidega. Bensodiasepiinid võivad tõrjuda teisi ravimeid, aga ka trüptofaani, oma seerumi albumiini kompleksist, suurendades seeläbi nende kontsentratsiooni vereplasmas.

Tabel 2.2. Mõnede ravimite seondumine albumiiniga3

Narkootikum	vaba murdosa, %	Narkootikum	vaba murdosa, %
amitriptüliin	4	Naatriumtiopentaal	13
Varfariin	3	tolbutamiid	1
Desipramiin	8	Fenüülbutasoon	1
Diasepaam	1	Fenoprofeen	1
Digitoksiin	10	Fenütoiin	9
Doksütsükliin	7	Furosemiid	3
Imipramiin	4	Kinidiin	11
Indometatsiin	3	Klordiasepoksiid	5
Klofibraat	10	Kloorpropamiid	4
Sulfadimetoksiin	10	Etakriin hape	10
Sulfiinpürasoon	5

Tabel 2.3. Ravimid, mis interakteeruvad seerumi albumiini erinevate saitidega

Bilirubiini sidumiskoht	varfariin- ühendussektsioon	indool- ühendussektsioon
Aldosteroon	Bilignost	Diasepaam
Bromosulftaleiin	Bromosulftaleiin	Ibuprofeen
Varfariin	Varfariin	Indometatsiin
Hüdrokortisoon	Kortisool	Oksasepaam
Deoksükortikosteroon	Klorfibraat	Penitsilliini derivaadid
jodipamiid	Homopürimidasooli derivaadid	L-türoksiin
Kortikosteroon	Testosteroon	Klordiasepoksiid
Sulfoonamiidid	Endograafiin	Flubiprofeen
Östradiool

• Niisiis -

1. Kõige sagedamini seonduvad ravimid seerumi albumiiniga, kuna selle sisaldus veres ja seondumisvõime on teiste transportvalkudega – P-globuliinide ja happeliste glükoproteiinidega – oluliselt kõrgemad.
2. Albumiini kontsentratsiooni vähenemisega veres (hüpoalbumineemia) täheldatakse ravimi sidumise väljendunud rikkumist.

Valkudega seondumise mõju annustamisrežiimidele

• raviained

Tegurid Üldiselt määravad ravimite seostumise määr seerumi albumiini ja teiste plasmavalkudega ning verega seondumise määra järgmised tegurid:
ravim verevalkude ja ravimaine keemilise struktuuri järgi;

ravimaine kontsentratsioon. Kuna veretranspordisüsteemide võimekus on piiratud, põhjustab ravimi kontsentratsiooni liigne suurenemine seondumisastme vähenemist, vaba fraktsiooni suurenemist ja kõrvaltoimete tõenäosust (joonis 2.5a);
albumiini kontsentratsioon. Mida suurem on albumiini kontsentratsioon, seda rohkem ravim sellega seondub (joonis 2.5b). Hüpoalbumineemia põhjustab ravimite seondumisastme vähenemist ja kõrvaltoimete tekke tõenäosuse suurenemist, eriti nende ravimite puhul, mille seondumisaste on kõrge (digitoksiin, varfariin, fenütoiin jne);
teiste albumiiniga interakteeruvate ravimite olemasolu. Erilist tähelepanu tuleb pöörata ravimitele, millel on kõrge seos albumiiniga (vt tabel 2.2), sest need ravimid võivad tõrjuda teisi albumiiniga seondumisest, mis võib viia nende toime muutumiseni 6 7, samuti kõrvaltoimete tõenäosuse suurenemiseni;
endogeense päritoluga ainete olemasolu, mis võivad tõrjuda ravimite seondumist albumiiniga. Esiteks hõlmavad need ained rasvhappeid ja bilirubiini. Ravimi väljatõrjumine seoses albumiiniga põhjustab selle vaba fraktsiooni kontsentratsiooni suurenemist ja seega ka kõrvaltoimete tekkimise tõenäosust.

Algannusest on võimalik arvutada sobiv ravimiannuse muutus nii, et seotud ravimifraktsiooni kontsentratsioon jääb muutumatuks. Need arvutused on graafiliselt esitatud joonisel fig. 2.6. Joonisel näidatud andmed on õiged, kui eeldame lineaarset seost ravimi annuse ja selle kontsentratsiooni vahel vereplasmas.
Arvutustulemused (joonis 2.6) näitavad, et kui ravimi seondumisaste verevalkudega on ligikaudu 99%, siis hüpoalbumineemia korral tuleb selle annust vähendada proportsionaalselt verevalkude kontsentratsiooni languse astmega. Raske hüpoalbumineemia korral ei tohi neid ravimeid kasutada, sest nendes tingimustes võib lineaarne seos ravimi annuse ja selle kontsentratsiooni vahel vereplasmas katkeda. Lisaks võib isegi ravimi vaba fraktsiooni kontsentratsiooni kerge ületamine põhjustada kõrvaltoimete teket.

Vere valgusisaldus, % normväärtustest
Riis. 2.6. Hüpoalbumineemia ravimite annuse ligikaudne muutus
Numbrid joonte kõrval näitavad raviaine seondumisastet (CC) vereplasma valkudega. Raviaine soovitud annuse leidmiseks on vaja leida hüpoalbumineemia aste piki X-telge ja tõsta risti sellest punktist, kuni see lõikub soovitud raviaine CC-le vastava joonega. Saadud punkti väärtus Y-teljel annab ravimi soovitatava annuse.

Ravimite puhul, millel on madal seondumisaste verevalkudega, on annuse kohandamine vajalik ainult raske hüpoalbumineemia korral.
Pange tähele, et vere asenduslahused (dekstraanid, reopolüglütsiin jne) võimaldavad teil taastada ringleva vere mahtu. Transpordifunktsiooni neil aga praktiliselt ei ole.

• Niisiis -

1. Peamised tegurid, mis määravad ravimi kompleksi moodustumise astme vereplasma valkudega, on järgmised: ravimi keemiline struktuur ja kontsentratsioon, teiste ravimite või endogeensete ühendite olemasolu, mis võivad konkureerida albumiini teatud seondumiskohtade pärast.
2. Verevalkudega seondumise määr muutub hüpoalbumineemiaga. Sellel võib olla suurim kliiniline tähtsus ravimite puhul, mis seonduvad verevalkudega üle 90%. Hüpoalbumineemia korral tuleb selliste ravimite annust vähendada proportsionaalselt verevalkude kontsentratsiooni vähenemise astmega.

Kokkuvõte
Enamik ravimeid leidub vereplasmas seotud kujul. Valguga kompleksis oleval ravimil puudub farmakoloogiline toime. Terapeutiline toime on ainult ravimi vabal fraktsioonil.
Ravimi vabad ja seotud fraktsioonid on dünaamilises tasakaalus. Plasmavalkudega seondumise määr mõjutab ravimi jaotusmahtu ja terapeutilise toime avaldumise kiirust.
Vere peamine transpordisüsteem on seerumi albumiin. Ravimite ja endogeensete substraatide (rasvhapped, bilirubiin) vahel võib esineda konkurents albumiiniga seondumise pärast, mis suurendab kõrvaltoimete tõenäosust.