Pretiekaisuma zāļu darbības mehānisms. Pretiekaisuma līdzekļi locītavām (NPL): līdzekļu pārskats

Pretiekaisuma (nesteroīdie - NPL un steroīdie - GCS) zāles ieņem vienu no pirmajām vietām klīniskās lietošanas biežuma ziņā. Tas ir saistīts ar to daudzpusīgo farmakodinamisko iedarbību.

NPL ir zāļu grupa, no kurām daudzas var iegādāties bez receptes. Vairāk nekā trīsdesmit miljoni cilvēku visā pasaulē katru dienu lieto NPL, un 40% no šiem pacientiem ir vecāki par 60 gadiem. Apmēram 20% stacionāro pacientu saņem NPL, kuriem ir polisindromisks efekts.

Pēdējos gados NPL arsenāls ir papildināts ar ievērojamu skaitu jaunu medikamentu, un tiek meklēti tādi medikamenti, kas apvieno augstu efektivitāti ar uzlabotu panesamību.

Ja nav NPL lietošanas ietekmes, ir nepieciešams lietot glikokortikosteroīdus. Kortikosteroīdu terapeitiskais potenciāls ir izraisījis to plašu izmantošanu. Lai gan glikokortikosteroīdu ieguvumi var būt nozīmīgi, tiem ir daudz blakusparādību, tostarp smagi vielmaiņas traucējumi un hipotalāma-hipofīzes-virsnieru ass nomākums.

Apgūstamā tēma ļauj studentiem efektīvi izmantot dažādās klīniskajās nodaļās iegūtās zināšanas un prasmes, veidot klīnisko domāšanu un izmantot tās praktiskajā darbībā. Studentiem ir iespēja apgūt dažādas patoloģijas, attīstīt iemaņas patoloģisko procesu vadīšanā un izprast ķermeni kopumā.

Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi.

Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi(nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi/līdzekļi, NPL, NPL, NPL, NPL, NPL) - grupa zāles, kam piemīt pretsāpju, pretdrudža un pretiekaisuma iedarbība, mazina sāpes, drudzi un iekaisumu. Termina “nesteroīds” lietošana nosaukumā uzsver to atšķirību no glikokortikoīdiem, kuriem piemīt ne tikai pretiekaisuma iedarbība, bet arī citas, dažkārt nevēlamas steroīdu īpašības.

NPL ir pirmās rindas zāles muskuļu un skeleta sistēmas iekaisuma slimību ārstēšanai. Katrs septītais pacients ar reimatiskām slimībām un katrs piektais ar citām slimībām, kas saistītas ar sāpēm, iekaisumu un drudzi, lieto šīs zāles. Tomēr, neskatoties uz neapšaubāmo klīnisko efektivitāti, pretiekaisuma līdzekļi pieder pie zāļu grupas, kam raksturīgas tā sauktās "farmakoloģiskās šķēres", t.i., papildus terapeitiskajam efektam tiem ir nopietnas blakusparādības. Pat īslaicīga šo zāļu lietošana nelielās devās dažos gadījumos var izraisīt blakusparādību attīstību, kas rodas aptuveni 25% gadījumu, un 5% pacientu var nopietni apdraudēt dzīvību. Īpaši augsts blakusparādību risks ir gados vecākiem cilvēkiem, kuri veido vairāk nekā 60% NPL lietotāju. Jāņem vērā arī tas, ka daudzu slimību gadījumā ir nepieciešama ilgstoša NPL lietošana. Tāpēc ikviens ārsts saskaras ar racionālas zāļu izvēles un adekvātas ārstēšanas shēmas problēmu, ņemot vērā lietoto pretiekaisuma zāļu efektivitāti un drošību.

Klasifikācija

NPL tiek klasificēti atkarībā no pretiekaisuma aktivitātes smaguma pakāpes un ķīmiskās struktūras. Pirmajā grupā ietilpst zāles ar izteiktu pretiekaisuma iedarbību. Otrās grupas NSPL, kuriem ir vāja pretiekaisuma iedarbība, bieži apzīmē ar terminiem "ne-narkotiskie pretsāpju līdzekļi" vai "pretdrudža pretsāpju līdzekļi".

No praktiskā viedokļa ir svarīgi, lai zāles, kas pieder vienai grupai un pat līdzīgas pēc ķīmiskās struktūras, nedaudz atšķirtos gan pēc iedarbības stipruma, gan pēc attīstības biežuma un blakusparādību rakstura. Tādējādi starp pirmās grupas NPL indometacīnam un diklofenakam ir visspēcīgākā pretiekaisuma iedarbība, bet ibuprofēnam ir vismazākā. Indometacīns, kas ir indoletiķskābes atvasinājums, ir gastrotoksiskāks nekā etodolaks, kas arī pieder šai ķīmiskajai grupai. Zāļu klīniskā efektivitāte var būt atkarīga no konkrētā pacienta slimības gaitas veida un īpašībām, kā arī no viņa individuālās atbildes reakcijas.

NPL klasifikācija pēc aktivitātes un ķīmiskās struktūras

NPL ar izteiktu pretiekaisuma aktivitāti
skābes
Salicilāti	A) Acetilēts: Acetilsalicilskābe (Ask) - (Aspirīns); Lizīna monoacetilsalicilāts (Aspizols, Laspal); B) Neacetilēts: Nātrija salicilāts; Holīna salicilāts (Sakhol); salicilamīds; Dolobid (Diflunisal); Disalcid;
pirazolidīni	Azapropazons (Reimox); Klofezons; Fenilbutazons (butadions); Hidroksifenilbutazons.
Indoletiķskābes atvasinājumi	Indometacīns (Metindols); Sulindaks (Clinoril); Etodalak (Lodin);
Feniletiķskābes atvasinājumi	Diklofenaka nātrijs (Ortofen, Voltaren); Diklofenaka kālijs (Voltaren - Rapid); Fentiazaks (Donorests); Lonazalac kalcijs (Irriten).
Oxycams	Piroksikāms Tenoksikāms Lornoksikāms Meloksikāms
Propionskābes atvasinājumi	Ibuprofēns (Brufen, Nurofen, Solpaflex); Naproksēns (Naprosīns); Naproksēna nātrija sāls (Apranax); Ketoprofēns (Knavon, Profinid, Oruvel); Flurbiprofēns (Flugalīns); Fenoprofēns (Fenopron); Fenbufēns (Lederlen); Tiaprofēnskābe (Surgam).
Neskābi atvasinājumi
Alkanoni	Nabumetons
Sulfonamīda atvasinājumi	Nimesulīds Celekoksibs Rofekoksibs
NPL ar vāju pretiekaisuma darbību
Antranilskābes atvasinājumi	Mefenamīnskābe (Pomstal); Meklofenamīnskābe (Meklomets); Niflumskābe (Donalgin, Nifluril); Morniflumāts (Niflurils); etofenamāts; Tolfenamīnskābe (Klotam).
Pirazoloni	Metamizols (Analgin); Aminofenazons (amidopirīns); Propifenazons.
Para-aminofenola atvasinājumi	fenacetīns; Paracetamols.
Heteroarietiķskābes atvasinājumi	Ketorolaks; Tolmetīns (Tolektīns).

NPL KLASIFIKĀCIJA (pēc darbības ilguma)

1. Īsa darbība (T1/2 = 2–8 stundas):

ibuprofēns; - ketoprofēns;

Indometacīns; - fenoprofēns;

Voltarens; - fenamāti.

tolmetīns;

2. Vidējais darbības ilgums (T1 / 2 \u003d 10-20 stundas):

Naproksēns;

Sulindaks;

Diflunisal.

3. Ilgstošas ​​darbības (T1/2 = 24 stundas vai vairāk):

Oxycams;

Fenilbutazons.

NPL klasifikācija pēc selektivitātes pret dažādām ciklooksigenāzes formām

Selektīvie COX-1 blokatori	Mazas acetilsalicilskābes devas Aspirīns, Aspecard, Aspirin cardio, Cardiomagnyl u.c.
Neselektīvi COX-1 un COX-2 blokatori	Ketoprofēns, Diklofenaks, Ibuprofēns, Indometacīns utt., Ketonāls, Voltarens, Naklofēns, Olfēns, Diklobru, Dikloberls, Solpaflex, Nurofēns utt.
Primārie COX-2 blokatori	Meloksikāms, Movalis, Melox, Revmoxicam, Nimesil, Nise, Nimegesic, Aponils, Nimesulide
Selektīvie COX-2 blokatori	Celekoksibs, Rofekoksibs, Celebrex, Rancelex, Zicel, Revmoksib, Flogoksib, Rofika, Denebol, Rofnik.

NPL klasifikācija pēc to ietekmes uz biosintēzes procesiem skrimšļa audos.

Nomāc iekaisumu un neitrāls pret artrozi - piroksikāms, diklofenaks, sulindaks, solpaflex;

Iekaisuma nomākšana un artrozes pastiprināšana - Acetilsalicilskābe, indometacīns, fenoprofēns, fenilbutazons;

Nomāc iekaisumu un veicina vielmaiņas procesu normalizāciju skrimšļa audos - Benoksaprofēns, tiaprofēnskābe (surgam), paracetamols.

FARMAKODINAMIKA

Darbības mehānisms

Neskatoties uz plašo lietošanu, NPL darbības mehānisms jau sen nav izpētīts. Tika uzskatīts, ka acetilsalicilskābe pārkāpj oksidatīvo fosforilāciju un kavē vairāku proteīnu biosintēzē iesaistīto enzīmu sintēzi. Tomēr šie efekti izpaudās, ja zāļu koncentrācija bija daudz augstāka nekā terapeitiskā, un nebija saistīta ar tā pretiekaisuma, pretsāpju un pretdrudža iedarbību. Vissvarīgākais NPL mehānisms ir saistīts ar ciklooksigenāzes (COX) un lipoksigenāzes (LOG) - galveno arahidonskābes metabolisma enzīmu - sintēzes inhibīciju. Arahidonskābe ir daļa no membrānas fosfolipīdiem un izdalās enzīma fosfolipāzes A 2 ietekmē. COX un LOG katalizē turpmāku arahidonskābes pārveidi. To metabolisma produkti ietver cikliskos endoperoksīdus, prostaglandīnus (PG), tromboksānu (TXA 2), leikotriēnus (LT) utt. PG ražo daudzas šūnas, un tie ir vieni no svarīgākajiem parakrīnajiem un autokrīnajiem mediatoriem.

PG ir daudzpusīga bioloģiskā aktivitāte:

a) ir iekaisuma reakcijas mediatori: izraisa lokālu vazodilatāciju, tūsku, eksudāciju, leikocītu migrāciju un citus efektus (galvenokārt PG-E 2 un PG-I 2);

b) katalizē citu iekaisuma mediatoru (histamīna, serotonīna, bradikinīna uc) izdalīšanos. PG pro-iekaisuma iedarbību pastiprina brīvo radikāļu darbība, kas veidojas arahidonskābes fermentatīvās oksidācijas laikā. Brīvo radikāļu oksidācijas (FRO) aktivizēšana veicina lizosomu enzīmu izdalīšanos, kas izraisa turpmāku šūnu membrānu iznīcināšanu, sensibilizē receptorus pret sāpju mediatoru (histamīna, bradikinīna) un mehānisko iedarbību, pazeminot sāpju jutības slieksni;

c) palielināt hipotalāma termoregulācijas centru jutību pret endogēno pirogēnu (interleikīna-1 un citu) darbību, kas organismā veidojas mikrobu, vīrusu, toksīnu (galvenokārt PG-E 2) ietekmē.

Tromboksāns ir trombocītu agregācijas faktors, kas sašaurina asinsvadus. Prostaciklīns, kas veidojas no bojātas asinsvadu sieniņas, samazina trombocītu agregāciju un adhēziju, paplašina asinsvadus.

Ir zināms, ka pastāv divas galvenās COX izoformas: COX-1 un COX-2.

COX-1 ir strukturāls enzīms, kas sintezēts lielākajā daļā veselīga ķermeņa šūnu (izņemot eritrocītus) un katalizē fizioloģiskās PG, tromboksāna un prostaciklīna veidošanos, kam ir svarīga loma vairāku fizioloģisko procesu regulēšanā organismā, piemēram, kā kuņģa-zarnu trakta gļotādas aizsardzība, nieru asinsrites nodrošināšana, asinsvadu tonusa regulēšana, asins koagulācija, kaulu vielmaiņa, nervu audu augšana, grūtniecības, reģenerācijas un apoptozes procesi.

COX-2 - piedalās prostaglandīnu sintēzē iekaisuma laikā. Turklāt COX-2 normālos apstākļos nav, bet veidojas dažu audu faktoru ietekmē, kas ierosina iekaisuma reakciju (citokīni un citi). Šajā sakarā tiek pieņemts, ka NSPL pretiekaisuma iedarbība ir saistīta ar COX-2 inhibīciju, un to nevēlamās blakusparādības ir saistītas ar COX-1 inhibīciju (kuņģa-zarnu trakta bojājumi, traucēta nieru asins plūsma un trombocītu agregācija utt.). NPL aktivitātes attiecība pret COX-1 / COX-2 bloķēšanu ļauj spriest par to iespējamo toksicitāti. Jo mazāka šī vērtība, jo selektīvāka ir zāles attiecībā pret COX-2 un līdz ar to mazāk toksiska. Piemēram, meloksikāmam tas ir 0,33, diklofenakam - 2,2, tenoksikāmam - 15, piroksikāmam - 33, indometacīnam - 107.

Tiek pieņemts arī citas COX izoformas COX-3 esamība. Iespējamais COX-3 tiek ekspresēts smadzenēs, ietekmē arī PG sintēzi, un tam ir nozīme sāpju un drudža attīstībā. Tomēr atšķirībā no citām izoformām tas neietekmē iekaisuma attīstību.

Dažādi NPL pārstāvji atšķiras ne tikai pēc ķīmiskās struktūras un farmakodinamiskajām īpašībām, bet arī pēc ietekmes uz dažādām COX izoformām. Piemēram, acetilsalicilskābe, indometacīns, ibuprofēns inhibē COX-1 lielākā mērā nekā COX-2. Diklofenaks, visplašāk lietotais NPL, vienādi inhibē abus izoenzīmus. Selektīvie vai selektīvie COX-2 inhibitori ir nimesulīds, meloksikāms, nabumetons. tomēr jāpatur prātā, ka, palielinoties devām, to selektivitāte ir ievērojami vājināta. Ļoti selektīvi vai specifiski COX-2 inhibitori ir koksibi: celekoksibs, rofekoksibs, valdekoksibs, parekoksibs, lumirakoksibs, etorikosibs uc COX-3 aktivitāti kavē acetaminofēns (paracetamols), kas maz ietekmē COX-1 un COX-2.

Citi NSPL darbības mehānismi

Pretiekaisuma iedarbība var būt saistīta ar lipīdu peroksidācijas inhibīciju, lizosomu membrānu stabilizāciju (abi šie mehānismi novērš šūnu struktūru bojājumus), ATP veidošanās samazināšanos (samazinās iekaisuma reakcijas enerģijas padeve), inhibīciju. neitrofilu agregācija (tiek traucēta iekaisuma mediatoru izdalīšanās no tiem), reimatoīdā faktora ražošanas kavēšana pacientiem reimatoīdais artrīts. Pretsāpju efekts zināmā mērā ir saistīts ar sāpju impulsu vadīšanas traucējumiem muguras smadzenēs (metamizols).

Daži NPL mazina locītavu skrimšļa sāpes un iekaisumu, bet tajā pašā laikā tiek nopietni traucēti vielmaiņas procesi locītavas iekšienē, un galu galā locītavas skrimslis tiek iznīcināts. Starp šīm zālēm pirmajā vietā vajadzētu būt acetilsalicilskābei un indometacīnam, ko plaši izmanto reimatoloģijā. Šīs zāles, ņemot vērā to ietekmi uz vielmaiņas procesiem locītavu skrimšļos, jālieto taupīgi.

Nākamā zāļu grupa ir zāles, kas ir vienaldzīgas pret vielmaiņas procesiem pašā skrimšļa audos, mazina sāpes un iekaisumu, bet neizjauc locītavu skrimšļa vielmaiņu. Tie ir preparāti, kuru pamatā ir piroksikāms, diklofenaks, kā arī sulindaks un ibuprofēns.

Trešā zāļu grupa, kas dažādās pakāpēs mazina sāpes un iekaisumu, bet ne tikai neizjauc locītavu skrimšļa vielmaiņu, bet arī stimulē sintētiskos procesus locītavu skrimšļos. Tie ir benoksaprofēns, tiaprofēnskābe un paracetamols.

Šis piemērs ilustrē mūsdienu NPL prasību sarežģītību un nekonsekvenci.

Jāatzīmē, ka pašlaik pastāv un tiek plaši pētīti no COX neatkarīgi NPL darbības mehānisma aspekti, kas ievērojami paplašinās to pielietojuma loku. Tādējādi ir pierādījumi, ka vairāki NPL spēj zināmā mērā stimulēt T-limfocītu proliferācijas reakciju un interleikīna-2 sintēzi. Pēdējais ir saistīts ar intracelulārā kalcija līmeņa paaugstināšanos, ķīmijakses inhibīciju, neitrofilu agregācijas palielināšanos, hipohlorskābes un superoksīda skābekļa radikāļu veidošanos. Ir zināma salicilātu spēja inhibēt transkripcijas faktora aktivāciju T-limfocītos.

Tiek arī uzskatīts, ka NPL var mainīt šūnu biomembrānu fizikāli ķīmiskās īpašības. NPL kā anjonu lipofīlas molekulas spēj iekļūt leikocītu divkāršā slānī un samazināt biomembrānu caurlaidību, pārtraucot signalizāciju guanozīna trifosfātu saistošā proteīna līmenī, kas novērš leikocītu aktivāciju šūnās ķīmijtaktisko stimulu ietekmē agrīnā stadijā. iekaisums.

Ir rezultāti par NPL ietekmi uz centrālajiem sāpju mehānismiem, kas nav saistīti ar COX inhibīciju. Tiek uzskatīts, ka NPL antinociceptīvā iedarbība daļēji ir saistīta ar endogēno opioīdu peptīdu izdalīšanos.

NPL antiproliferatīvo iedarbību var veicināt arī dažādi mehānismi: gan palielinot dabisko killer šūnu aktivitāti PG sintēzes inhibīcijas laikā, gan ar COX-2 atkarīgu šūnu apoptozes regulēšanu. Ir konstatēts, ka COX-2 veidošanās notiek pirms neironu šūnu apoptozes, tāpēc selektīviem COX-2 inhibitoriem piemīt noteikta neiroprotektīva aktivitāte. To lietošana palīdzēs optimizēt Alcheimera slimības ārstēšanu, jo viena no smadzeņu patoloģijas raksturīgajām pazīmēm šīs slimības gadījumā ir iekaisuma reakcija, ko raksturo glia šūnu aktivācija, pro-iekaisuma citokīnu un komplementa līmeņa paaugstināšanās. aktivizēšana. COX-2 metabolīti veicina arī audzēja šūnu augšanu, tāpēc spēja inhibēt COX-2 ļaus izmantot NPL onkoloģijā vairāku vēža audzēju ārstēšanā.

Turpmāka COX nozīmes izpēte cilvēka organismā ir ļoti svarīga, lai noteiktu patoģenēzes mehānismus un izstrādātu jaunas pieejas vairāku slimību ārstēšanai.

PRASĪBAS MODERNIEM NPL

Pretiekaisuma darbība

Dominējošā inhibējošā iedarbība uz COX-2

Pretsāpju iedarbība

Hondroprotektīva iedarbība vai neietekmē locītavu skrimšļa metabolismu; sinoviālā šķidruma sastāva uzlabošana

Normalizējošs efekts uz Ca 2+ metabolismu kaulu audos

Miotropiska spazmolītiska darbība

Imūnmodulējošas īpašības

Minimālās blakusparādības

Spēja radīt, pamatojoties uz vielu zāļu formas(ziedes, svecītes, tabletes utt.), kas atbilst biofarmaceitiskajām prasībām.

Ļoti svarīgs NPL lietošanas aspekts ir drošība, ko raksturo ieguvuma/riska attiecība. Lietojot NPL, blakusparādību spektrs var būt diezgan plašs.

Nevēlamo blakusparādību rašanās iespējamību nosaka tas, vai konkrētais medikaments (zāļu forma) pieder recepšu vai bezrecepšu grupai.

Jāņem vērā, ka zāļu drošumu būtiski ietekmē zāļu formas īpašības un zāļu ražošanas tehnoloģija.

GALVENIE EFEKTI

Pretiekaisuma iedarbība. NPL galvenokārt nomāc eksudācijas fāzi. Spēcīgākās zāles - indometacīns, diklofenaks, fenilbutazons - iedarbojas arī uz proliferācijas fāzi (samazinot kolagēna sintēzi un ar to saistīto audu sklerozi), bet vājāk nekā uz eksudatīvo fāzi. NPL praktiski neietekmē izmaiņu fāzi. Pretiekaisuma aktivitātes ziņā visi NPL ir zemāki par glikokortikoīdiem.

pretsāpju efekts. Lielākoties tas izpaužas ar zemas un mērenas intensitātes sāpēm, kas lokalizējas muskuļos, locītavās, cīpslās, nervu stumbros, kā arī ar galvas vai zobu sāpēm. Ar smagām iekšējo orgānu sāpēm vairums NPL ir mazāk efektīvi un vājāki nekā morfīna grupas zāļu (narkotisko pretsāpju līdzekļu) pretsāpju iedarbība. Tajā pašā laikā vairāki kontrolēti pētījumi ir parādījuši diezgan augstu diklofenaka, ketorolaka, ketoprofēna, metamizola pretsāpju aktivitāti kolikas un pēcoperācijas sāpju gadījumā. NPL efektivitāte nieru koliku gadījumā, kas rodas pacientiem ar urolitiāzi, lielā mērā ir saistīta ar PG-E2 ražošanas kavēšanu nierēs, nieru asinsrites un urīna veidošanās samazināšanos. Tas noved pie spiediena samazināšanās nieru iegurnī un urīnvados virs obstrukcijas vietas un nodrošina ilgstošu pretsāpju efektu. NPL priekšrocība salīdzinājumā ar narkotiskajiem pretsāpju līdzekļiem ir tāda, ka tie nenomāc elpošanas centru, neizraisa eiforiju un atkarību no narkotikām, kā arī kolikām ir svarīgi, lai tiem nebūtu spazmas iedarbības.

Pretdrudža iedarbība. NPL darbojas tikai drudža gadījumā. Tie neietekmē normālu ķermeņa temperatūru, ar ko tie atšķiras no "hipotermiskām" zālēm (hlorpromazīna un citiem).

antiagregācijas efekts. COX-1 inhibīcijas rezultātā trombocītos tiek nomākta endogēnā proagreganta tromboksāna sintēze. Aspirīnam ir spēcīgākā un visilgākā antiagregācijas aktivitāte, kas neatgriezeniski nomāc trombocītu agregācijas spēju visā tā dzīves laikā (7 dienas). Citu NPL antiagregācijas iedarbība ir vājāka un atgriezeniska. Selektīvie COX-2 inhibitori neietekmē trombocītu agregāciju.

imūnsupresīva iedarbība. Tas izpaužas mēreni, izpaužas ilgstoši lietojot, un tam ir "sekundārs" raksturs: samazinot kapilāru caurlaidību, NPL apgrūtina imūnkompetentu šūnu kontaktu ar antigēnu un antivielu kontaktu ar substrātu.

FARMAKOKINETIKA

Visi NSPL labi uzsūcas kuņģa-zarnu traktā. Gandrīz pilnībā saistīts ar plazmas albumīnu, vienlaikus izspiežot dažas citas zāles, un jaundzimušajiem - bilirubīnu, kas var izraisīt bilirubīna encefalopātijas attīstību. Visbīstamākie šajā ziņā ir salicilāti un fenilbutazons. Lielākā daļa NPL labi iekļūst locītavu sinoviālajā šķidrumā. NPL metabolizējas aknās un izdalās caur nierēm.

LIETOŠANAS INDIKĀCIJAS

1. Reimatiskas slimības: reimatisms (reimatiskais drudzis), reimatoīdais artrīts, podagra un psoriātiskais artrīts, ankilozējošais spondilīts (Behtereva slimība), Reitera sindroms.

Jāpatur prātā, ka reimatoīdā artrīta gadījumā NSPL ir tikai simptomātiska iedarbība, neietekmējot slimības gaitu. Tie nespēj apturēt procesa progresēšanu, izraisīt remisiju un novērst locītavu deformācijas attīstību. Tajā pašā laikā atvieglojums, ko NPL sniedz pacientiem ar reimatoīdo artrītu, ir tik nozīmīgs, ka neviens no viņiem nevar iztikt bez šīm zālēm. Ar lielām kolagozēm (sistēmiskā sarkanā vilkēde, sklerodermija un citi) NPL bieži ir neefektīvi.

2. Skeleta-muskuļu sistēmas nereimatiskas slimības: osteoartrīts, miozīts, tendovaginīts, traumas (sadzīves, sporta). Bieži vien šādos apstākļos ir efektīva NPL vietējo zāļu formu (ziedes, krēmi, želejas) lietošana.

3. Neiroloģiskas slimības: neiralģija, išiass, išiass, lumbago.

4. Nieru, aknu kolikas.

5. Dažādas etioloģijas sāpju sindroms, ieskaitot galvassāpes un zobu sāpes, pēcoperācijas sāpes.

6. Drudzis(parasti, ja ķermeņa temperatūra pārsniedz 38,5 ° C).

7. Artēriju trombozes profilakse.

8. Dismenoreja. NPL lieto primārās dismenorejas gadījumā, lai mazinātu sāpes, kas saistītas ar dzemdes tonusa paaugstināšanos PG-F 2a hiperprodukcijas dēļ. Papildus NSPL pretsāpju iedarbībai tie samazina asins zudumu. It īpaši, ja lieto naproksēnu un tā nātrija sāli, diklofenaku, ibuprofēnu, ketoprofēnu. NPL tiek nozīmēti pirmajās sāpju parādīšanās 3 dienu kursā vai menstruāciju priekšvakarā. Nevēlamās reakcijas, ņemot vērā īslaicīgu lietošanu, ir reti.

NEVĒLAMĀS BLAKUSPARĀDĪBAS

Kuņģa-zarnu trakta. Tagad ir noskaidrots, ka uz NPL lietošanas fona var veidoties jebkuras kuņģa-zarnu trakta daļas bojājumi - no barības vada apakšējās trešdaļas (gastroezofageālā refluksa klātbūtnē) līdz resnās zarnas distālajām daļām, enteropātija. Bet visizplatītākie bojājumi ir kuņģa antrumā un divpadsmitpirkstu zarnas spuldzē 12. Ārstējot ar šīs grupas zālēm, 30–40% pacientu ir dispepsijas traucējumi, 10–20% – kuņģa un divpadsmitpirkstu zarnas erozija un čūlas, 2–5% – asiņošana un perforācija.

Pašlaik ir identificēts specifisks sindroms - NPL gastropātija. Tās izskats, no vienas puses, ir saistīts ar zāļu lokālu kaitīgo iedarbību uz kuņģa un zarnu gļotādu, paaugstinātu caurlaidību. šūnu membrānas, kuņģa gļotu biosintēzes samazināšanās. No otras puses, tas ir saistīts ar COX-1 inhibīciju un fizioloģiskā PG sintēzes nomākšanu, kā rezultātā netiek kontrolēta sālsskābes sintēze, samazinās bikarbonātu veidošanās un asinsrite. ir traucēta kuņģa gļotāda. Kuņģa gļotādas sakāve notiek 3 posmos:

prostaglandīnu sintēzes kavēšana gļotādā;

prostaglandīnu izraisītas aizsargājošo gļotu un bikarbonātu ražošanas samazināšanās;

eroziju un čūlu parādīšanās, ko var sarežģīt asiņošana vai perforācija.

Bojājumi biežāk tiek lokalizēti kuņģī, galvenokārt antruma vai prepiloriskajā reģionā. NPL-gastroduodenopātijas klīnisko simptomu nav gandrīz 60% pacientu, īpaši gados vecākiem cilvēkiem, tāpēc diagnoze daudzos gadījumos tiek noteikta ar fibrogastroduodenoskopiju. Tajā pašā laikā daudziem pacientiem, kuriem ir dispepsijas sūdzības, gļotādas bojājumi netiek atklāti. Klīnisko simptomu neesamība NPL-gastroduodenopātijas gadījumā ir saistīta ar zāļu pretsāpju iedarbību. Tādēļ pacienti, īpaši gados vecāki cilvēki, kuriem, ilgstoši lietojot nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus, neizraisa nevēlamas blakusparādības no kuņģa-zarnu trakta, tiek uzskatīti par grupu ar paaugstinātu NPL-gastroduodenopātijas nopietnu komplikāciju (asiņošanu, smagu anēmiju) un nepieciešama īpaši rūpīga uzraudzība, tostarp endoskopiska izmeklēšana.

NPL gastropātijas attīstības riska faktori ir: vecums virs 60 gadiem, sieviešu dzimums, smēķēšana, pārmērīga alkohola lietošana, kuņģa-zarnu trakta slimības anamnēzē, vienlaicīga glikokortikoīdu, imūnsupresantu, antikoagulantu lietošana, ilgstoša NPL terapija, lielas devas vai vienlaicīga lietošana. divas vai vairākas šīs grupas narkotikas.

No visiem NPL acetilsalicilskābei, indometacīnam, piroksikāmam, ketoprofēnam, etodolakam ir visizteiktākā gastrotoksiskā iedarbība. Pacientiem ar kuņģa-zarnu trakta slimībām anamnēzē šo zāļu lietošana ir stingri kontrindicēta.

Metodes NPL panesamības uzlabošanai.

Lai uzlabotu NSPL panesamību un samazinātu čūlaino iedarbību, to ievadīšanu ieteicams kombinēt ar protonu sūkņa inhibitoriem, H2-histamīna blokatoriem vai gastroprotektoriem; NSPL dozēšanas taktikas maiņa (devas samazināšana), zarnās šķīstošo zāļu vai priekšzāļu (piemēram, sulindaka) zāļu lietošana, kā arī pāreja uz NPL parenterālu, rektālu vai lokālu ievadīšanu. Tomēr, tā kā NPL gastropātija nav tik daudz lokāla, cik sistēmiska reakcija, šīs pieejas nekļuva par problēmas risinājumu. Ieteicams lietot selektīvus NPL, kas selektīvi bloķē COX-2 un būtiski neietekmē COX-1 terapeitiskās devās. Tādējādi dominējošajiem COX-2 inhibitoriem meloksikāmam, etodolakam, nabumetonam un nimesulīdam ir labvēlīgs gastrotoksicitātes profils. Šobrīd klīniskajā praksē plaši tiek izmantoti specifiski COX-2 inhibitori, piemēram, celekoksibs, rofekoksibs, kuriem praktiski nav negatīvas ietekmes uz kuņģa-zarnu traktu.

Misoprostols, sintētiskais PG-E 2 analogs, ir ļoti efektīvs, kas var novērst čūlu veidošanos gan kuņģī, gan divpadsmitpirkstu zarnā. Izsniegta kombinētie preparāti kas satur NPL un misoprostolu.

Nieres. Nefrotoksicitāte ir otrā svarīgākā NPL nevēlamo blakusparādību grupa. Ir noteikti divi galvenie NPL negatīvās ietekmes uz nierēm mehānismi.

I. Bloķējot PG-E 2 un prostaciklīna sintēzi nierēs, NPL izraisa vazokonstrikciju un nieru asinsrites pasliktināšanos. Tas izraisa išēmisku izmaiņu attīstību nierēs, glomerulārās filtrācijas un diurēzes apjoma samazināšanos. Tā rezultātā var rasties ūdens un elektrolītu metabolisma traucējumi: ūdens aizture, tūska, hipernatriēmija, hiperkaliēmija, paaugstināts kreatinīna līmenis serumā, paaugstināts asinsspiediens.

Indometacīnam un fenilbutazonam ir visizteiktākā ietekme uz nieru asinsriti.

II. NPL var tieši ietekmēt nieru parenhīmu, izraisot intersticiālu nefrītu (tā saukto "pretsāpju nefropātiju"). Visbīstamākais šajā ziņā ir fenacetīns. paracetamols. Iespējami nopietni nieru bojājumi līdz pat smagas nieru mazspējas attīstībai. Akūta attīstība nieru mazspēja lietojot NPL kā akūta alerģiska intersticiāla nefrīta sekas.

Nefrotoksicitātes riska faktori ir vecums virs 65 gadiem, aknu ciroze, iepriekšējās nieru patoloģijas, samazināts asins tilpums, podagra, ateroskleroze, ilgstoša NPL lietošana, vienlaicīga diurētisko līdzekļu lietošana, sastrēguma sirds mazspēja, arteriālā hipertensija.

Paracetamolam, indometacīnam, fenilbutazonam, ibuprofēnam, fenoprofēnam, piroksikāmam ir visaugstākā nefrotoksicitāte starp NPL. Šīs zāles nav ieteicamas pacientiem ar pavājinātu nieru darbību: hronisku nieru mazspēju, nefrotisku sindromu utt. Šādos gadījumos var ieteikt lietot zāles ar mērenu nefrotoksicitāti, piemēram, sulindaku, meloksikāmu, nimesulīdu.

Hepatotoksicitāte. Var būt izmaiņas transamināžu un citu enzīmu aktivitātē. Smagos gadījumos - dzelte, hepatīts.

NPL hepatotoksicitātes riska faktori ir lielāks vecums, pavājināta nieru darbība, alkohola lietošana un citas hepatotoksiskas zāles.

Hepatotoksiskā iedarbība visbiežāk tiek novērota, lietojot diklofenaku, nimesulīdu, fenilbutazonu, sulindaku, paracetamolu, indometacīnu, kas ierobežo šo zāļu lietošanu pacientiem ar aknu slimību anamnēzē. Šiem pacientiem ir racionāli lietot koksibus, meloksikāmu, ketoprofēnu.

Hematotoksicitāte: izpaužas ar aplastisko anēmiju, trombocitopēniju, agranulocitozi, methemoglobinēmiju (paracetamolu). Paracetamolam, indometacīnam, acetilsalicilskābei, metamizola nātrija sāls, fenoprofēnam ir visizteiktākā inhibējošā iedarbība uz asinsrades sistēmu.

Koagulopātija: izpaužas kā kuņģa-zarnu trakta asiņošana (vairums NPL inhibē trombocītu agregāciju un tiem ir mērena antikoagulanta iedarbība, kavējot protrombīna veidošanos aknās).

alerģiskas reakcijas paaugstināta jutība: izsitumi, nātrene, eritēma, angioneirotiskā tūska, anafilaktiskais šoks, Laiela un Stīvensa-Džonsona sindromi, alerģisks intersticiāls nefrīts, kas visbiežāk rodas, lietojot acetilsalicilskābi, indometacīnu, fenilbutazonu, klofezonu. Pacientiem ar vazomotorā rinīta, deguna polipozes un bronhiālās astmas klīnisko triādi ir augsts paaugstinātas jutības reakciju risks pret NPL;

Bronhu spazmas:"Aspirīna" astma (vai Vidala sindroms) visbiežāk attīstās, lietojot acetilsalicilskābi un tās atvasinājumus. Bronhu spazmas cēloņi var būt dominējošā leikotriēnu un tromboksāna A 2 veidošanās no arahidonskābes, kā arī PG-E 2 endogēno bronhodilatatoru sintēzes kavēšana.

Ototoksicitāte izraisīt salicilātus.

Grūtniecības pagarināšana un dzemdību aizkavēšanās.Šis efekts ir saistīts ar to, ka prostaglandīni (PG-E 2 un PG-F 2a) stimulē miometriju (galvenokārt neselektīvie NPL, jo tie ietekmē COX-1).

Teratogenitāte jo īpaši priekšlaicīga ductus arteriosus slēgšana auglim. Grūtniecības laikā nav ieteicams lietot visus NPL, vislielākā teratogēnā iedarbība ir indometacīnam, salicilātiem, aminofenazonam.

Retinopātija un keratopātija- indometacīna nogulsnēšanās rezultātā tīklenē un radzenē.

Iespējama mutagenitāte un kancerogenitāte. NPL šķērso placentu un var izraisīt iedzimtas patoloģiskas izmaiņas auglim. Ja norādīts, ieteicams lietot propionskābes (ibuprofēns, flurbiprofēns) vai feniletiķskābes (diklofenaka) atvasinājumus, kuriem ir īss pussabrukšanas periods un kas veido inertus metabolītus.

NPL hipertensīvā iedarbība vairāku mehānismu dēļ: natriurēzes samazināšanās filtrācijas nomākšanas dēļ un palielināta nātrija jonu proksimālā tubulārā reabsorbcija; nieru rezistences palielināšanās, jo tiek kavēta PG sintēze, kas nodrošina nieru asins plūsmu; palielināta norepinefrīna izdalīšanās no nervu galiem; glomerulārās filtrācijas un nieru asinsrites samazināšanās, renīna-angiotenzīna sistēmas aktivizēšanās, nieru parenhīmas bojājumi ("pretsāpju nefropātija"); palielināta endotelīna sekrēcija; vairāku NPL (piemēram, fenilbutazona) mineralokortikoīdu aktivitāte.

Sirds un asinsvadu slimību un hemostāzes traucējumu attīstība - ir jāievēro piesardzība, parakstot specifiskus COX-2 inhibitorus (īpaši rofekoksibu), jo pēdējos gados ir konstatēts, ka šī NPL grupa var izraisīt kardiovaskulāras un cerebrovaskulāras komplikācijas. Tas ir saistīts ar prostaciklīna sintēzes inhibīciju asinsvadu endotēlijā. Tromboksāna ražošana nesamazinās, un rodas nelīdzsvarotība tromboksāna-prostaciklīna sistēmā (par labu tromboksānam). Blakusparādības, kas saistītas ar COX-2 inhibitoru lietošanu, ir arteriāla hipertensija, miokarda infarkts, stenokardija, sirds aritmijas, trombembolijas gadījumi, sastrēguma sirds mazspēja, cerebrovaskulāra asiņošana un citi. Tiek uzskatīts, ka ir lietderīgi atteikties no specifisku COX-2 inhibitoru lietošanas pacientiem, kuriem ir nosliece uz trombozi, kuriem anamnēzē ir miokarda infarkts, cerebrovaskulāri traucējumi.

NPL hipertensīvās iedarbības riska faktori ir paaugstināts vecums, sastrēguma sirds mazspēja, renovaskulāra hipertensija un aknu ciroze. Šādiem pacientiem nedrīkst lietot piroksikāmu, fenilbutazonu, indometacīnu, rofekoksibu; ieteicams lietot ketoprofēnu, ibuprofēnu, meloksikāmu.

Neiroloģiski un garīgi- indometacīns, fenilbutazons var izraisīt galvassāpes, reiboni, uzmanības traucējumus, roku trīci, depresiju un pat psihozi, tāpēc tos neiesaka lietot cilvēkiem, kuru profesija prasa pastiprinātu uzmanību un ātru reakciju. Lietojot ibuprofēnu, sulindaku, īpaši pacientiem ar sarkano vilkēdi, var attīstīties aseptisks meningīts. Tiek atzīmēts, ka ilgstoša NPL lietošana var izraisīt atmiņas traucējumus.

KONTRINDIKĀCIJAS

NPL ir kontrindicēts erozīvu un čūlainu bojājumu gadījumā kuņģa-zarnu trakta, īpaši akūtā stadijā, smagi pārkāpumi aknu un nieru darbība, citopēnijas, individuāla neiecietība, grūtniecība. Ja nepieciešams, visdrošākās (bet ne pirms dzemdībām!) Ir nelielas aspirīna devas.

Indometacīnu un fenilbutazonu nedrīkst parakstīt ambulatori personām, kuru profesijai nepieciešama pastiprināta uzmanība.

BRĪDINĀJUMI

NPL pacientiem jālieto piesardzīgi bronhiālā astma, kā arī personas, kurām iepriekš ir bijušas nevēlamas blakusparādības, lietojot citus NPL. Pacientiem ar hipertensiju vai sirds mazspēju NPL jāizvēlas tādi, kas vismazāk ietekmē nieru asinsriti. Gados vecākiem cilvēkiem ir jācenšas iecelt minimālas efektīvas devas un īsus NPL kursus.

LIETOŠANAS UN DEVAS NOTEIKUMI

Zāļu izvēles individualizācija

Katram pacientam jāizvēlas visefektīvākās zāles ar vislabāko panesību. Turklāt tas var būt jebkurš NPL, bet kā pretiekaisuma līdzeklis ir nepieciešams izrakstīt I grupas zāles. Pacientu jutība pret pat vienas ķīmiskās grupas NPL var ļoti atšķirties, tāpēc vienas zāles neefektivitāte nenozīmē visas grupas neefektivitāti.

Lietojot NSPL reimatoloģijā, jāņem vērā, ka pretiekaisuma iedarbības attīstība ar laiku atpaliek no pretsāpju efekta. Pēdējais tiek atzīmēts pirmajās stundās, savukārt pretiekaisuma līdzeklis - pēc 10-14 dienu regulāras lietošanas, un, izrakstot naproksēnu vai oksikāmu, vēl vēlāk - 2-4 nedēļu laikā.

Dozēšana. Jebkuras jaunas zāles šim pacientam vispirms jāparaksta ar mazāko devu. Labi panesams pēc 2-3 dienām dienas devu palielināt. NPL terapeitiskās devas ir plašā diapazonā, un pēdējos gados ir vērojama tendence palielināt vienreizējās un dienas devas zālēm, kurām raksturīga vislabākā panesamība (naproksēns, ibuprofēns), vienlaikus saglabājot ierobežojumus aspirīna, indometacīna maksimālajām devām, fenilbutazons, piroksikāms. Dažiem pacientiem terapeitiskais efekts tiek sasniegts tikai tad, ja tiek lietotas ļoti lielas NPL devas.

Saņemšanas laiks. Ar ilgu kursu iecelšanu (piemēram, reimatoloģijā) NPL lieto pēc ēšanas. Bet, lai iegūtu ātru pretsāpju vai pretdrudža efektu, tos vēlams izrakstīt 30 minūtes pirms vai 2 stundas pēc ēšanas, uzdzerot 1/2-1 glāzi ūdens. Pēc 15 minūšu lietošanas vēlams neapgulties, lai novērstu ezofagīta attīstību.

NPL lietošanas brīdi var noteikt arī pēc slimības simptomu maksimālās smaguma pakāpes (sāpes, stīvums locītavās), tas ir, ņemot vērā zāļu hronofarmakoloģiju. Tajā pašā laikā jūs varat novirzīties no vispārpieņemtajām shēmām (2-3 reizes dienā) un izrakstīt NSPL jebkurā diennakts laikā, kas bieži vien ļauj sasniegt vairāk terapeitiskais efekts ar mazāku dienas devu.

Ar spēcīgu rīta stīvumu ieteicams lietot ātri uzsūcas NPL pēc iespējas agrāk (tūlīt pēc pamošanās) vai izrakstīt ilgstošas ​​​​darbības zāles naktī. Naproksēna-nātrija, diklofenaka-kālija, ūdenī šķīstošā (“putojošā”) aspirīnam ir visaugstākais uzsūkšanās ātrums kuņģa-zarnu traktā un līdz ar to arī ātrāks iedarbības sākums.

Monoterapija

Divu vai vairāku NPL vienlaicīga lietošana nav ieteicama šādu iemeslu dēļ:

– šādu kombināciju efektivitāte nav objektīvi pierādīta;

- vairākos šādos gadījumos tiek novērota zāļu koncentrācijas samazināšanās asinīs (piemēram, aspirīns samazina indometacīna, diklofenaka, ibuprofēna, naproksēna, piroksikāma koncentrāciju), kas noved pie iedarbības pavājināšanās;

- palielinās nevēlamu reakciju attīstības risks. Izņēmums ir iespēja lietot paracetamolu kombinācijā ar jebkuru citu NPL, lai uzlabotu pretsāpju efektu.

Dažiem pacientiem var ievadīt divus NPL dažādos dienas laikos, piemēram, ātri uzsūcas NPL no rīta un pēcpusdienā un ilgstošas ​​darbības NPL vakarā.

ZĀĻU MIJIEDARBĪBA

Bieži pacientiem, kuri saņem NPL, tiek nozīmēti citi medikamentiem. Šajā gadījumā ir jāņem vērā to savstarpējās mijiedarbības iespēja. Tādējādi NPL var pastiprināt netiešo antikoagulantu un perorālo hipoglikēmisko līdzekļu iedarbību. Tajā pašā laikā tie vājina antihipertensīvo zāļu iedarbību, palielina antibiotiku - aminoglikozīdu, digoksīna un dažu citu zāļu toksicitāti, kam ir būtiska klīniska nozīme un kas ietver vairākus praktiskus ieteikumus. Ja iespējams, jāizvairās no vienlaicīgas NPL un diurētisko līdzekļu lietošanas, no vienas puses, vājinot diurētisko efektu un, no otras puses, no nieru mazspējas attīstības riska. Visbīstamākā ir indometacīna kombinācija ar triamterēnu.

Daudzas zāles, kas tiek izrakstītas vienlaikus ar NSPL, savukārt var ietekmēt to farmakokinētiku un farmakodinamiku:

- nātrija bikarbonāts uzlabo NSPL uzsūkšanos kuņģa-zarnu traktā;

- NSPL pretiekaisuma iedarbību pastiprina glikokortikoīdi un "lēnas darbības" (bāzes) pretiekaisuma līdzekļi (zelta preparāti, aminohinolīni);

- NPL pretsāpju iedarbību pastiprina narkotiskie pretsāpju līdzekļi un sedatīvie līdzekļi.

NPL IETEKME UZ CITU ZĀĻU IETEKME.

Farmakokinētiskā mijiedarbība

Netiešie antikoagulanti + Visi NPL, īpaši aspirīns → Izstumšana no saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām, pastiprināta antikoagulanta iedarbība→ Ja iespējams, izvairieties no NPL vai ievērojiet stingru kontroli.

Perorālie hipoglikēmiskie līdzekļi (sulfonilurīnvielas atvasinājumi) + Fenilbutazons, Oksifenbutazons → Aknu metabolisma kavēšana, pastiprināta hipoglikēmiskā iedarbība. Ja iespējams, izvairieties no NPL vai stingri kontrolējiet glikozes līmeni asinīs.

Perorālie hipoglikēmiskie līdzekļi + Visi NPL, īpaši aspirīns → Izstumšana ar plazmas olbaltumvielām, pastiprināta hipoglikēmiskā iedarbība.

Digoksīns + Visi NPL → digoksīna izvadīšanas caur nierēm kavēšana nieru darbības traucējumu gadījumā (īpaši maziem bērniem un gados vecākiem cilvēkiem), tā koncentrācijas palielināšanās asinīs, toksicitātes palielināšanās. Ar normālu nieru darbību mijiedarbība ir mazāk iespējama. Ja iespējams, izvairieties no NPL vai stingri kontrolējiet kreatinīna klīrensu un digoksīna līmeni asinīs.

Antibiotikas, aminoglikozīdi + Visi NPL → Inhibē aminoglikozīdu izdalīšanos caur nierēm, palielinot to koncentrāciju asinīs Stingra aminoglikozīdu koncentrācijas kontrole asinīs.

Metotreksāts (lielas "nereimatiskas" devas) + Visi NPL → inhibē metotreksāta izdalīšanos caur nierēm, tā koncentrācijas palielināšanās asinīs un toksicitāte(Mijiedarbība ar metotreksāta "reimatoloģisko" devu netiek novērota) Vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta. Ir pieļaujams lietot NPL ķīmijterapijas intervālos.

Litija preparāti + Visi NPL (mazākā mērā - aspirīns, sulindaks) → litija izvadīšanas caur nierēm kavēšana, tā koncentrācijas palielināšanās asinīs un toksicitāte Ja nepieciešams NPL, izmantojiet aspirīnu vai sulindaku. Stingra litija koncentrācijas kontrole asinīs.

Litija preparāti + Fenitoīns, fenilbutazons, oksifenbutazons → vielmaiņas kavēšana, paaugstināta koncentrācija asinīs un toksicitāte. Ja iespējams, izvairieties no šiem NPL vai stingri kontrolējiet fenitoīna līmeni asinīs.

Farmakodinamiskā mijiedarbība

Antihipertensīvie līdzekļi - beta blokatori, diurētiskie līdzekļi, AKE inhibitori + Visi NPL - Vislielākajā mērā - indometacīns, fenilbutazons. Mazākajā - sulindak → Hipotensīvās iedarbības pavājināšanās PG sintēzes kavēšanas dēļ nierēs (nātrija un ūdens aizture) un asinsvados (vazokonstrikcija). Lietojiet sulindaku un, ja iespējams, izvairieties no citiem NPL hipertensijas ārstēšanai. Stingra asinsspiediena kontrole. Var būt nepieciešama pastiprināta antihipertensīvā terapija.

Diurētiskie līdzekļi+ Visi NSPL – vislielākā mērā – indometacīns, fenilbutazons. Mazākajās - sulindak → diurētiskās un nātrijurētiskās iedarbības pavājināšanās, sirds mazspējas pasliktināšanās. Izvairieties no NPL (izņemot sulindaku) sirds mazspējas gadījumā, stingri uzraugiet pacienta stāvokli.

Netiešie antikoagulanti + Visi NPL → Paaugstināts kuņģa-zarnu trakta asiņošanas risks gļotādas bojājumu un trombocītu agregācijas kavēšanas dēļ.

Augsta riska kombinācijas!

Diurētiskie līdzekļi + Visi NSPL (mazākā mērā - sulindaks) → Paaugstināts nieru mazspējas attīstības risks - kombinācija ir kontrindicēta.

Triamterēns + indometacīns → Augsts akūtas nieru mazspējas attīstības risks - kombinācija ir kontrindicēta.

Visi kāliju aizturošie diurētiskie līdzekļi + Visi NPL → Augsts hiperkaliēmijas attīstības risks – izvairieties no šādām kombinācijām vai stingri kontrolējiet kālija līmeni plazmā.

Nosūtiet savu labo darbu zināšanu bāzē ir vienkārši. Izmantojiet zemāk esošo veidlapu

Studenti, maģistranti, jaunie zinātnieki, kuri izmanto zināšanu bāzi savās studijās un darbā, būs jums ļoti pateicīgi.

Izmitināts vietnē http://www.allbest.ru/

Ievads

Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NPL) ir zāļu grupa, ko plaši izmanto klīniskā prakse, un daudzas no tām var iegādāties bez receptes. Vairāk nekā trīsdesmit miljoni cilvēku visā pasaulē katru dienu lieto NPL, un 40% no šiem pacientiem ir vecāki par 60 gadiem (1). Apmēram 20% stacionāro pacientu saņem NPL.

NPL lielā "popularitāte" izskaidrojama ar to, ka tiem piemīt pretiekaisuma, pretsāpju un pretdrudža iedarbība un tie atvieglo pacientus ar atbilstošiem simptomiem (iekaisums, sāpes, drudzis), kas tiek novēroti daudzu slimību gadījumos.

Pēdējo 30 gadu laikā NPL skaits ir ievērojami pieaudzis, un tagad šajā grupā ietilpst liels skaits zāļu, kas atšķiras pēc darbības un lietošanas pazīmēm.

NPL tiek klasificēti atkarībā no pretiekaisuma aktivitātes smaguma pakāpes un ķīmiskās struktūras. Pirmajā grupā ietilpst zāles ar izteiktu pretiekaisuma iedarbību. Otrās grupas NSPL, kuriem ir vāja pretiekaisuma iedarbība, bieži apzīmē ar terminiem "ne-narkotiskie pretsāpju līdzekļi" vai "pretdrudža pretsāpju līdzekļi".

No praktiskā viedokļa ir svarīgi, lai zāles, kas pieder vienai grupai un pat līdzīgas pēc ķīmiskās struktūras, nedaudz atšķirtos gan pēc iedarbības stipruma, gan pēc attīstības biežuma un blakusparādību rakstura. Tādējādi starp pirmās grupas NPL indometacīnam un diklofenakam ir visspēcīgākā pretiekaisuma iedarbība, bet ibuprofēnam ir vismazākā. Indometacīns, kas ir indoletiķskābes atvasinājums, ir gastrotoksiskāks nekā etodolaks, kas arī pieder šai ķīmiskajai grupai. Zāļu klīniskā efektivitāte var būt atkarīga no konkrētā pacienta slimības gaitas veida un īpašībām, kā arī no viņa individuālās atbildes reakcijas.

NPL lietošana cilvēku ārstēšanai aizsākās vairākus tūkstošus gadu.

Celsus (1. gadsimtā pirms mūsu ēras) aprakstīja 4 klasiskas iekaisuma pazīmes:

hiperēmija, drudzis, sāpes, pietūkums

un izmantoja vītolu mizas ekstraktu, lai atvieglotu šos simptomus.

1827. gadā no vītola mizas tika izolēts glikozīds salicīns.

1869. gadā uzņēmuma darbinieks « Bayer » (Vācija) Fēlikss Hofmans sintezēja acetilsalicilskābi (pēc tāda tēva lūguma, kurš cieš no smaga reimatisma) ar pieņemamāku garšu nekā ārkārtīgi rūgtajam vītolu mizas ekstraktam.

1899. gadā uzņēmums " Bayer» gadā sāka komerciālu aspirīna ražošanu.

Pašlaik ir vairāk nekā 80 nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu

Zālēm tiek piešķirts vispārpieņemts nosaukums nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi, jo tie atšķiras no steroīdiem pretiekaisuma glikokortikoīdiem ķīmiskās īpašības un darbības mehānisms.

Katru gadu vairāk nekā 300 miljoni cilvēku visā pasaulē lieto NPL, no kuriem 200 miljoni iegādājas zāles bez ārsta receptes.

30 miljoni cilvēku ir spiesti tos pastāvīgi lietot.

1 . Klasifikācija

BET)NPL klasifikācija pēc aktivitātes un ķīmiskās struktūras:

NPL ar izteiktu pretiekaisuma aktivitāti

skābes

Salicilāti

Acetilsalicilskābe (aspirīns)

Diflunisal

Lizīna monoacetilsalicilāts

pirazolidīni

Fenilbutazons

Indoletiķskābes atvasinājumi

Indometacīns

Sulindaks

Etodolaks

Feniletiķskābes atvasinājumi

diklofenaks

Oxycams

Piroksikāms

Tenoksikāms

Lornoksikāms

Meloksikāms

Propionskābes atvasinājumi

Ibuprofēns

Naproksēns

Flurbiprofēns

Ketoprofēns

Tiaprofēnskābe

Neskābi atvasinājumi

Alkanoni

Nabumetons

Sulfonamīda atvasinājumi

Nimesulīds

Celekoksibs

Rofekoksibs

NPL ar vāju pretiekaisuma darbību

Antranilskābes atvasinājumi

Mefenamīnskābe

Etofenamāts

Pirazoloni

Metamizols

Aminofenazons

Propifenazons

Para-aminofenola atvasinājumi

Fenacetīns

Paracetamols

Heteroarietiķskābes atvasinājumi

Ketorolaks

B) Klasifikācija pēc darbības mehānisma:

es Selektīvie COX-1 inhibitori

Acetilsalicilskābe mazās devās (0,1-0,2 dienā)

II. COX-1 un COX-2 neselektīvie inhibitori

Acetilsalicilskābe lielās devās (1,0-3,0 dienā vai vairāk)

Fenilbutazons

ibuprofēns

Ketoprofēns

Naproksēns

Niflumīnskābe

Piroksikāms

Lornoksikāms

diklofenaks

Indometacīns un vairāki citi NPL

III. Selektīvie COX-2 inhibitori

Meloksikāms

Nimesulīds

Nabumetons

IV. Ļoti selektīvi COX-2 inhibitori

Celekoksibs

Parekoksibs

V. Selektīvie COX-3 inhibitori

Acetaminofēns

Metamizols

Neselektīvi COX-1 un COX-2 inhibitori, kas galvenokārt iedarbojas uz CNS

Paracetamols

2. Farmakodinamika

Darbības mehānisms

Galvenais un kopīgais NPL darbības mehānisma elements ir prostaglandīnu (PG) sintēzes no arahidonskābes kavēšana, inhibējot enzīmu ciklooksigenāzi (PG sintetāzi) (1. att.).

Rīsi. 1. Arahidonskābes metabolisms

PG ir daudzpusīga bioloģiskā aktivitāte:

a) ir iekaisuma reakcijas mediatori: izraisīt lokālu vazodilatāciju, tūsku, eksudāciju, leikocītu migrāciju un citus efektus (galvenokārt PG-E 2 un PG-I 2);

6) Sensibilizē receptorus pret sāpju (histamīna, bradikinīna) un mehāniskās ietekmes mediatoriem, pazeminot sāpju jutības slieksni;

iekšā) palielināt hipotalāma termoregulācijas centru jutīgumu uz endogēno pirogēnu (interleikīna-1 un citu) darbību, kas organismā veidojas mikrobu, vīrusu, toksīnu (galvenokārt PG-E 2) ietekmē.

Pēdējos gados ir konstatēts, ka ir vismaz divi ciklooksigenāzes izoenzīmi, kurus inhibē NPL. Pirmais izoenzīms - COX-1 (COX-1 - angļu valodā) - kontrolē prostaglandīnu veidošanos, kas regulē kuņģa-zarnu trakta gļotādas integritāti, trombocītu darbību un nieru asins plūsmu, bet otrais izoenzīms - COX-2 - ir iesaistīts prostaglandīnu sintēze iekaisuma laikā. Turklāt COX-2 normālos apstākļos nav, bet veidojas dažu audu faktoru ietekmē, kas ierosina iekaisuma reakciju (citokīni un citi). Šajā sakarā tiek pieņemts, ka NPL pretiekaisuma iedarbība ir saistīta ar COX-2 inhibīciju un to nevēlamajām reakcijām - COX inhibīciju, NPL klasifikācija pēc selektivitātes pret dažādām ciklooksigenāzes formām ir parādīta tabulā. 2. NPL aktivitātes attiecība pret COX-1 / COX-2 bloķēšanu ļauj spriest par to iespējamo toksicitāti. Jo mazāka šī vērtība, jo selektīvāka ir zāles attiecībā pret COX-2 un līdz ar to mazāk toksiska. Piemēram, meloksikāmam tas ir 0,33, diklofenakam - 2,2, tenoksikāmam - 15, piroksikāmam - 33, indometacīnam - 107.

NPL klasifikācija pēc selektivitātes pret dažādām ciklooksigenāzes formām ( narkotikas terapija Perspektīvas, 2000, ar papildinājumiem)

Citi NSPL darbības mehānismi

Pretiekaisuma iedarbība var būt saistīta ar lipīdu peroksidācijas inhibīciju, lizosomu membrānu stabilizāciju (abi šie mehānismi novērš šūnu struktūru bojājumus), ATP veidošanās samazināšanos (samazinās iekaisuma reakcijas enerģijas padeve), inhibīciju. neitrofilu agregācija (tiek traucēta iekaisuma mediatoru izdalīšanās no tiem), reimatoīdā faktora ražošanas kavēšana pacientiem ar reimatoīdo artrītu. Pretsāpju efekts zināmā mērā ir saistīts ar sāpju impulsu vadīšanas traucējumiem muguras smadzenēs (metamizols).

Galvenais NSPL darbības mehānisms atšifrēts 1971. gadā G . Veins, Smits.

Pamatā- inhibējoša iedarbība uz prostaglandīnu biosintēzi.

NPL izraisa

bloķēt vai

Ciklooksigenāzes pārejas uz aktīvo enzīmu kavēšana.

Rezultātāizglītība ir krasi samazināta. pro-iekaisuma PG tipi E unF.

Iekaisums.

1) Galvenās iekaisuma sastāvdaļas

pārveidošana,

Hiperēmija,

Eksudācija

Izplatīšana.

Šo parādību kombinācija ir pamatā vietējās zīmes iekaisums:

apsārtums,

Temperatūras paaugstināšanās,

Funkciju pārkāpums.

Procesa vispārināšanas rezultātā līdz ar lokālām izmaiņām ir arīģenerālis

Reibums,

Drudzis,

leikocitoze,

Imūnsistēmas reakcija.

2) Pēc kursa rakstura iekaisums var būtasas un hroniska .

Akūts iekaisums ilgst no vairākām dienām līdz vairākām nedēļām.

To raksturo:

Izteiktas iekaisuma pazīmes un

Izmaiņu vai asinsvadu eksudatīvu parādību pārsvars.

hronisks iekaisums ir lēnāks, ilgstošāks process.

Pārsvarā:

Distrofiski un

proliferatīvas parādības.

Iekaisuma procesā dažādu kaitīgu faktoru ietekmē

(mikrobi, to toksīni, lizosomu enzīmi, hormoni)

ieslēdzas arahidonskābes "kaskāde".

(iekaisuma laikā arahidonskābe izdalās no membrānas fosfolipīdiem).

1) tiek aktivizēta fosfolipāze A 2 ,

kas atbrīvo arahidonskābi no šūnu membrānu fosfolipīdiem.

Arahidonskābe ir prostaglandīnu (PG) - iekaisuma mediatoru prekursors.

2 ) Paugšanas dziedzeri

iekaisuma fokusā ir iesaistīti attīstībā

vazodilatācija,

hiperēmija,

Drudzis.

3 ) BETRahidonskābe ir iesaistīta vielmaiņas procesā:

ciklooksigenāze un lipoksigenāze.

Piedaloties ciklooksigenāzei arahidonskābe tiek pārveidota par iekaisuma mediatoriem

Cikliskie endoperoksīdi 1

Prostaglandīni 2

Prostaciklīni

Tromboksāni 3

Ar lipoksigenāzes piedalīšanos

Arahidonskābe tiek pārveidota par leikotriēniem - alerģisku reakciju mediatoriem tūlītējs veids un iekaisuma mediatori.

Ciklooksigenāze(COX) ir galvenais enzīms arahidonskābes metabolismā.

Šis enzīms katalizē divas neatkarīgas reakcijas:

1) ciklooksigenāze skābekļa molekulas pievienošana arahidonskābes molekulai, veidojot PGG2

2) peroksidāze- noved pie PHG2 pārvēršanas par stabilāku PHN2

Endoperoksīdu, prostaglandīnu un leikotriēnu sintēzi pavada

brīvo skābekļa radikāļu parādīšanās veicinot

iekaisuma procesa attīstība,

šūnu bojājumi

Subcelulāro struktūru bojājumi

Sāpju reakciju rašanās

Paši prostaglandīni(E 1, I 2) aktīvākie iekaisuma mediatori:

Palielināt iekaisuma un sāpju mediatoru aktivitāti (histamīns, serotonīns, bradikinīns)

Paplašināt arteriolus

Palieliniet kapilāru caurlaidību

Piedalīties tūskas un hiperēmijas attīstībā

Iesaistīts mikrocirkulācijas traucējumos

Piedalīties sāpju sajūtu veidošanā

ProstaglandīniF 2 un tromboksāns A 2

Izraisīt venulu sašaurināšanos

Tromboksāns A 2

Veicina asins recekļu veidošanos, pastiprinot mikrocirkulācijas traucējumus

Prostaglandīnu receptori atrodas

-nun šūnu membrānas perifērajos audos

-nun maņu nervu galiem

-iekšāCNS

Lielākā daļa prostaglandīnu receptoru veic aktivizēšanas funkciju.

Palielināta prostaglandīnu ražošana centrālajā nervu sistēmā (lokāls) atvieglo sāpju impulsu vadīšanu, noved pie hiperalgēzijasii, ķermeņa temperatūras paaugstināšanās.

3. Farmakokinētika

Visi NSPL labi uzsūcas kuņģa-zarnu traktā. Gandrīz pilnībā saistās ar plazmas albumīnu, vienlaikus izspiežot dažas citas zāles (skatīt nodaļu " Narkotiku mijiedarbība”), un jaundzimušajiem - bilirubīnu, kas var izraisīt bilirubīna encefalopātijas attīstību. Visbīstamākie šajā ziņā ir salicilāti un fenilbutazons. Lielākā daļa NPL labi iekļūst locītavu sinoviālajā šķidrumā. NPL metabolizējas aknās un izdalās caur nierēm.

NPL farmakokinētika ir ļoti svarīga īpašība, jo tā ietekmē arī zāļu farmakodinamiku. Šīs grupas zāles var ievadīt dažādos veidos, un tās ir pieejamas dažādās zāļu formās. Daudzas zāles lieto rektāli (svecītēs) vai lokāli (želejas un ziedes). Tomēr ne visus NPL var injicēt liels skaits tos ražo šķīdumu veidā intramuskulārai injekcijai, un vairākas zāles - intravenozai ievadīšanai (acetilsalicilskābe, paracetamols, ketorolaks, ketoprofēns, lornoksikāms). Bet visizplatītākais un vienkāršākais lietošanas veids, kas parasti ir pieņemams pacientam, ir perorāla ievadīšana. Visus NPL var lietot enterāli – kapsulās, dražijās vai tabletēs. Lietojot iekšķīgi, visas šīs grupas zāles labi (līdz 80-90% vai vairāk) uzsūcas zarnu augšdaļā, bet uzsūkšanās ātrums un laiks līdz maksimālās koncentrācijas sasniegšanai plazmā atsevišķām zālēm var būtiski atšķirties. Lielākā daļa NPL ir vāju organisko skābju atvasinājumi. Skābo īpašību dēļ šīm zālēm (un/vai to metabolītiem) ir augsta afinitāte pret olbaltumvielām (saistās ar plazmas olbaltumvielām par vairāk nekā 90%), tās aktīvāk uzkrājas iekaisušajos audos, kuņģa gļotādā un tā lūmenā, aknas, kortikālā slāņa nieres, asinis un kaulu smadzenes, bet rada zemu koncentrāciju centrālajā nervu sistēmā (Brune K, Glatt M, Graf P, 1976; Rainsford KD, Schweitzer A, Brune K. 1981). Šim farmakokinētikas raksturam ir liela nozīme ne tikai pretiekaisuma, bet arī nevēlamo NPL blakusparādību izpausmēs. Augstā afinitāte pret plazmas olbaltumvielām ir iemesls citu grupu zāļu konkurējošai izspiešanai no asociācijas ar albumīnu (skatīt sadaļu "NPL mijiedarbība ar citām zālēm"). Samazinoties albumīna līmenim asinīs, palielinās NPL brīvā (nesaistītā) frakcija, kas var izraisīt NPL iedarbības palielināšanos līdz toksiskai. Neskābi atvasinājumi, neitrālie (paracetamols, celekoksibs) vai nedaudz sārmaini (pirazoloni – metamizols) medikamenti organismā izplatās diezgan vienmērīgi, izņemot kuņģa-zarnu trakta lūmenu, nieres un aknas, kur tās var uzkrāties; atšķirībā no skābēm, tās neuzkrājas iekaisušajos audos, bet rada pietiekami augstu koncentrāciju centrālajā nervu sistēmā, savukārt blakusparādības kuņģa-zarnu traktā neizraisa vai izraisa ārkārtīgi reti (Brune K, Rainsford KD, Schweitzer A., 1980; Hinz B, Renner B, Brune K, 2007). Pirazoloni rada salīdzinoši augstu koncentrāciju kaulu smadzenēs, ādā un mutes gļotādās. Laiks, līdz tiek sasniegta stabila NPL koncentrācija plazmā, pastāvīgi lietojot, parasti ir 3-5 eliminācijas pusperiodi.

Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi organismā tiek aktīvi metabolizēti, tikai neliels daudzums zāļu izdalās nemainītā veidā. NPL metabolisms galvenokārt notiek aknās glikuronizācijas ceļā. Vairākas zāles - diklofenaks, aceklofenaks, ibuprofēns, piroksikāms, celekoksibs - tiek iepriekš hidroksilēti, piedaloties citohromam. P-450 (galvenokārt CYP 2C saimes izoenzīmi). Metabolīti un atlikušais zāļu daudzums neizmainītā veidā tiek izvadīts caur nierēm ar urīnu un mazākā mērā ar aknām ar žulti (Vengerovsky A.I., 2006). Pussabrukšanas perioda ilgums (T 50) dažādiem NPL var ievērojami atšķirties, no 1-2 stundām ibuprofēnam un līdz 35-45 stundām piroksikāmam. Arī zāļu eliminācijas pusperiods plazmā un iekaisuma fokusā (piemēram, locītavu dobumā) var būt atšķirīgs, jo īpaši diklofenakam tie ir attiecīgi 2-3 stundas un 8 stundas. Tāpēc pretiekaisuma iedarbības ilgums ne vienmēr korelē ar zāļu plazmas klīrensu.

Vairāki NSPL ir ārpusbiržas zāles ne tikai Krievijā, bet arī ārzemēs. Šādu zāļu bezrecepšu izsniegšana ir balstīta uz farmakodinamiskām iezīmēm (labvēlīga, bet ne selektīva COX-2 inhibīcija) un, vēl svarīgāk, farmakokinētiskās īpašības, kas padara tās par drošākajām zālēm, ja tās lieto mazās devās un ierobežoti (vairākas dienas). administrēšanas gaita.. NPL, piemēram, diklofenaks un ibuprofēns, ir ļoti aktīvas, bet salīdzinoši drošas zāles to izplatības un metabolisma īpatnību dēļ. Šīs pazīmes ir zāļu uzkrāšanās un ilgstoša klātbūtne iekaisušajos audos (efektīvajā nodalījumā) un tajā pašā laikā to ātra izvadīšana no centrālā nodalījuma, ieskaitot asinīm, asinsvadu sieniņām, sirdi un nierēm, tas ir, no nodalījuma. par iespējamām blakusparādībām. Tāpēc šīs zāles ir labāk piemērotas ārpusbiržas ārstēšanai nekā citi NPL (Brune K., 2007).

Lai samazinātu sistēmisku blakusparādību risku, daudzi NPL ir pieejami želeju vai ziežu veidā ārējai lietošanai (indometacīns, diklofenaks, ketoprofēns, ibuprofēns utt.). NPL bioloģiskā pieejamība un koncentrācija plazmā, ja to lieto ārēji, ir no 5 līdz 15% no vērtībām, kas sasniegtas ar sistēmisku ievadīšanu (Heyneman CA, Lawless-Liday C, Wall GC, 2000), bet lietošanas vietā (apgabalā iekaisums) pietiekami augsta koncentrācija. Vairāki darbi apstiprina NSPL augsto efektivitāti ārējai lietošanai gan eksperimentālos sāpju modeļos cilvēkiem, gan klīniskos apstākļos (McCormack K, Kidd BL, Morris V., 2000; Steen KH, Wegner H, Meller ST. 2001; Moore RA, et al., 1998; Heyneman CA, Lawless-Liday C, Wall GC, 2000). Tomēr, lietojot NSPL lokāli, dermā tiek radīta salīdzinoši augsta zāļu koncentrācija, savukārt muskuļos šīs koncentrācijas ir līdzvērtīgas līmenim, kas tiek sasniegts ar sistēmisku ievadīšanu (Heyneman CA, Lawless-Liday C, Wall GC, 2000). Uzklājot uz ādas locītavu zonā, NPL nonāk sinoviālajā šķidrumā, taču joprojām nav skaidrs, vai tas ir zāļu lokālas iekļūšanas sekas vai tās iekļūšanas sistēmiskajā cirkulācijā sekas. (Vaile JH, Davis P, 1998) Osteoartrīta un reimatoīdā artrīta gadījumā NSPL lokāla lietošana dod ļoti mainīgu efektu (efektivitātes svārstības no 18 līdz 92%, Heyneman CA, Lawless-Liday C, Wall GC, 2000), bet kopumā. diezgan mērens efekts. Šīs variācijas skaidrojamas ar lielām ādas uzsūkšanās līmeņa svārstībām, kā arī izteiktu zāļu placebo efektu reimatisko slimību gadījumos.

Lietošanas indikācijas

1. Reimatiskas slimības

Reimatisms (reimatiskais drudzis), reimatoīdais artrīts, podagra un psoriātiskais artrīts, ankilozējošais spondilīts (Bekhtereva slimība), Reitera sindroms.

Jāpatur prātā, ka reimatoīdā artrīta gadījumā NPL ir tikai simptomātiska iedarbība neietekmējot slimības gaitu. Tie nespēj apturēt procesa progresēšanu, izraisīt remisiju un novērst locītavu deformācijas attīstību. Tajā pašā laikā atvieglojums, ko NPL sniedz pacientiem ar reimatoīdo artrītu, ir tik nozīmīgs, ka neviens no viņiem nevar iztikt bez šīm zālēm. Ar lielām kolagenozēm (sistēmiskā sarkanā vilkēde, sklerodermija un citi) NPL bieži ir neefektīvi.

2. Skeleta-muskuļu sistēmas nereimatiskas slimības

Osteoartrīts, miozīts, tendovaginīts, traumas (sadzīves, sporta). Bieži vien šādos apstākļos ir efektīva NPL vietējo zāļu formu (ziedes, krēmi, želejas) lietošana.

3. Neiroloģiskas slimības. Neiralģija, išiass, išiass, lumbago.

4. Nieru, aknu kolikas.

5. Sāpju sindroms dažādas etioloģijas, tostarp galvassāpes un zobu sāpes, pēcoperācijas sāpes.

6. Drudzis(parasti, ja ķermeņa temperatūra pārsniedz 38,5 ° C).

7. Artēriju trombozes profilakse.

8. Dismenoreja.

NPL lieto primārās dismenorejas gadījumā, lai mazinātu sāpes, kas saistītas ar dzemdes tonusa paaugstināšanos PG-F 2a hiperprodukcijas dēļ. Papildus NSPL pretsāpju iedarbībai tie samazina asins zudumu.

Lietojot, tika novērots labs klīniskais efekts naproksēns un jo īpaši tā nātrija sāli, diklofenaks, ibuprofēns, ketoprofēns. NPL tiek nozīmēti pirmajās sāpju parādīšanās 3 dienu kursā vai menstruāciju priekšvakarā. Nevēlamās reakcijas, ņemot vērā īslaicīgu lietošanu, ir reti.

4.2. KONTRINDIKĀCIJAS

NPL ir kontrindicēts kuņģa-zarnu trakta erozīvu un čūlainu bojājumu gadījumā, īpaši akūtā stadijā, smagiem aknu un nieru darbības traucējumiem, citopēnijām, individuālai nepanesībai, grūtniecībai. Ja nepieciešams, mazas aspirīna devas ir visdrošākās (bet ne pirms piegādes!) (3).

Indometacīnu un fenilbutazonu nedrīkst parakstīt ambulatori personām, kuru profesijai nepieciešama pastiprināta uzmanība.

4.3. BRĪDINĀJUMI

NPL piesardzīgi jālieto pacientiem ar bronhiālo astmu, kā arī personām, kurām iepriekš ir bijušas nevēlamas blakusparādības, lietojot citus NPL.

Pacientiem ar hipertensiju vai sirds mazspēju NPL jāizvēlas tādi, kas vismazāk ietekmē nieru asinsriti.

Gados vecākiem cilvēkiem ir jācenšas iecelt minimālas efektīvas devas un īsus NPL kursus.

4. Blakusparādības

Kuņģa-zarnu trakta:

Visu NPL galvenā negatīvā īpašība ir augsts kuņģa-zarnu trakta blakusparādību risks. 30-40% pacientu, kas saņem NPL, tiek novēroti dispepsijas traucējumi, 10-20% - erozija un kuņģa un divpadsmitpirkstu zarnas čūlas, 2-5% - asiņošana un perforācija (4).

Pašlaik ir identificēts specifisks sindroms - NPL-gastroduodenopātija(5). Tas ir tikai daļēji saistīts ar nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu (lielākā daļa no tiem ir organiskās skābes) lokālo kaitīgo ietekmi uz gļotādu un galvenokārt saistīts ar COX-1 izoenzīma inhibīciju zāļu sistēmiskās iedarbības rezultātā. Tādēļ gastrotoksicitāte var rasties, lietojot jebkuru NPL ievadīšanas veidu.

Kuņģa gļotādas sakāve notiek 3 posmos:

1) prostaglandīnu sintēzes kavēšana gļotādā;

2) prostaglandīnu izraisītas aizsargājošo gļotu un bikarbonātu ražošanas samazināšana;

3) eroziju un čūlu parādīšanās, ko var sarežģīt asiņošana vai perforācija.

Bojājumi biežāk tiek lokalizēti kuņģī, galvenokārt antruma vai prepiloriskajā reģionā. NPL-gastroduodenopātijas klīnisko simptomu nav gandrīz 60% pacientu, īpaši gados vecākiem cilvēkiem, tāpēc diagnoze daudzos gadījumos tiek noteikta ar fibrogastroduodenoskopiju. Tajā pašā laikā daudziem pacientiem, kuriem ir dispepsijas sūdzības, gļotādas bojājumi netiek atklāti. Klīnisko simptomu neesamība NPL-gastroduodenopātijas gadījumā ir saistīta ar zāļu pretsāpju iedarbību. Tādēļ pacienti, īpaši gados vecāki cilvēki, kuriem, ilgstoši lietojot nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus, neizraisa nevēlamas blakusparādības no kuņģa-zarnu trakta, tiek uzskatīti par grupu ar paaugstinātu NPL-gastroduodenopātijas nopietnu komplikāciju (asiņošanu, smagu anēmiju) un nepieciešama īpaši rūpīga uzraudzība, tostarp endoskopiska izpēte (1).

Gastrotoksicitātes riska faktori: sievietes, vecums virs 60 gadiem, smēķēšana, pārmērīga alkohola lietošana, čūlaina slimība ģimenes anamnēzē, vienlaikus smagas sirds un asinsvadu slimības, vienlaicīga glikokortikoīdu, imūnsupresantu, antikoagulantu lietošana, ilgstoša NPL terapija, lielas devas vai divu vai vairāku NPL vienlaicīga lietošana. Visaugstākā gastrotoksicitāte ir aspirīnam, indometacīnam un piroksikāmam (1).

Metodes NPL panesamības uzlabošanai.

I. Zāļu vienlaicīga ievadīšana aizsargājot kuņģa-zarnu trakta gļotādu.

Saskaņā ar kontrolētiem klīniskiem pētījumiem sintētiskais PG-E 2 analogs misoprostols ir ļoti efektīvs, lai novērstu čūlu veidošanos gan kuņģī, gan divpadsmitpirkstu zarnā (3. tabula). Ir pieejamas NPL un misoprostola kombinācijas (skatīt tālāk).

Dažādu zāļu aizsargājoša iedarbība pret NPL izraisītām kuņģa-zarnu trakta čūlām (saskaņā ar Champion G.D. et al., 1997. 1 ) ar papildinājumiem)

+ preventīvs efekts

0 nav profilaktiskas iedarbības

Efekts nav norādīts

* jaunākie dati liecina, ka famotidīns ir efektīvs lielās devās

Protonu sūkņa inhibitoram omeprazolam ir aptuveni tāda pati efektivitāte kā misoprostolam, taču tas ir labāk panesams un ātrāk mazina refluksu, sāpes un gremošanas traucējumus.

H 2 -blokatori spēj novērst divpadsmitpirkstu zarnas čūlas veidošanos, bet parasti ir neefektīvi pret kuņģa čūlu. Tomēr ir pierādījumi, ka lielas famotidīna devas (40 mg divas reizes dienā) samazina gan kuņģa, gan divpadsmitpirkstu zarnas čūlas biežumu.

Algoritms NPL-gastroduodenopātijas profilaksei un ārstēšanai.

Autors Lēbs D.S. et al., 1992 (5) ar papildinājumiem.

Citoprotektīvais medikaments sukralfāts nesamazina kuņģa čūlas risku, un tā ietekme uz divpadsmitpirkstu zarnas čūlu nav pilnībā noteikta.

II. NPL lietošanas taktikas maiņa, kas ietver a) devas samazināšanu; (b) pāreja uz parenterālu, rektālu vai lokālu ievadīšanu; (c) zarnās šķīstošu zāļu formu lietošana; d) priekšzāļu (piemēram, sulindaka) lietošana. Tomēr, ņemot vērā to, ka NPL-gastroduodenopātija nav tik daudz lokāla, cik sistēmiska reakcija, šīs pieejas neatrisina problēmu.

III. Selektīvo NSPL lietošana.

Kā minēts iepriekš, ir divi ciklooksigenāzes izoenzīmi, kurus bloķē NPL: COX-2, kas ir atbildīgs par prostaglandīnu veidošanos iekaisuma laikā, un COX-1, kas kontrolē prostaglandīnu veidošanos, kas uztur kuņģa-zarnu trakta gļotādas integritāti. nieru asins plūsma un trombocītu funkcija. Tāpēc selektīviem COX-2 inhibitoriem vajadzētu izraisīt mazāk blakusparādību. Pirmās no šīm zālēm ir meloksikams un nabumetons. Kontrolētie pētījumi, kas veikti ar pacientiem ar reimatoīdo artrītu un osteoartrītu, ir parādījuši, ka tie ir labāk panesami nekā diklofenaks, piroksikāms, ibuprofēns un naproksēns, cik efektīvi tie ir (6).

Kuņģa čūlas attīstība pacientam prasa NPL atcelšanu un pretčūlu zāļu lietošanu. Nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu turpmāka lietošana, piemēram, reimatoīdā artrīta gadījumā, ir iespējama tikai paralēli mizoprostola ievadīšanai un regulārai endoskopiskai uzraudzībai.

Uz att. 2 parādīts algoritms NPL-gastroduodenopātijas profilaksei un ārstēšanai.

nieres

Nefrotoksicitāte ir otrā svarīgākā NPL nevēlamo blakusparādību grupa. Ir noteikti divi galvenie NPL negatīvās ietekmes uz nierēm mehānismi.

es. Bloķējot PG-E 2 un prostaciklīna sintēzi nierēs, NPL izraisa vazokonstrikciju un nieru asinsrites pasliktināšanos. Tas izraisa išēmisku izmaiņu attīstību nierēs, glomerulārās filtrācijas un diurēzes apjoma samazināšanos. Tā rezultātā var rasties ūdens un elektrolītu metabolisma traucējumi: ūdens aizture, tūska, hipernatriēmija, hiperkaliēmija, paaugstināts kreatinīna līmenis serumā un paaugstināts asinsspiediens.

Indometacīnam un fenilbutazonam ir visizteiktākā ietekme uz nieru asinsriti.

II. NPL var tieši ietekmēt nieru parenhīmu, izraisot intersticiālu nefrītu (tā saukto "pretsāpju nefropātiju"). Visbīstamākais šajā ziņā ir fenacetīns. Iespējami nopietni nieru bojājumi līdz pat smagas nieru mazspējas attīstībai. Ir aprakstīta akūtas nieru mazspējas attīstība, lietojot NPL kā akūta alerģiska intersticiāla nefrīta sekas.

Nefrotoksicitātes riska faktori: vecums virs 65 gadiem, aknu ciroze, agrāka nieru patoloģija, samazināts asins tilpums, ilgstoša NPL lietošana, vienlaicīga diurētisko līdzekļu lietošana.

Hematotoksicitāte

Raksturīgākā pirazolidīniem un pirazoloniem. Visbriesmīgākās to lietošanas komplikācijas ir aplastiskā anēmija un agranulocitoze.

koagulopātija

NPL inhibē trombocītu agregāciju un tiem ir mērena antikoagulanta iedarbība, kavējot protrombīna veidošanos aknās. Tā rezultātā var attīstīties asiņošana, biežāk no kuņģa-zarnu trakta.

Hepatotoksicitāte

Var būt izmaiņas transamināžu un citu enzīmu aktivitātē. Smagos gadījumos - dzelte, hepatīts.

Paaugstinātas jutības reakcijas (alerģijas)

Izsitumi, angioneirotiskā tūska, anafilaktiskais šoks, Laiela un Stīvensa-Džonsona sindromi, alerģisks intersticiāls nefrīts. Ādas izpausmes biežāk tiek novērotas, lietojot pirazolonus un pirazolidīnus.

Bronhu spazmas

Parasti tas attīstās pacientiem ar bronhiālo astmu un biežāk, lietojot aspirīnu. Tās cēloņi var būt alerģiski mehānismi, kā arī PG-E 2, kas ir endogēns bronhodilatators, sintēzes inhibīcija.

Grūtniecības pagarināšana un dzemdību kavēšanās

Šis efekts ir saistīts ar to, ka prostaglandīni (PG-E 2 un PG-F 2a) stimulē miometriju.

5 . Pdozēšanas un ievadīšanas noteikumi

Zāļu izvēles individualizēšana.

Katram pacientam visvairāk efektīvas zāles ar vislabāko toleranci. Turklāt tas var būt jebkurš NPL, bet kā pretiekaisuma līdzekli nepieciešams izrakstīt zāles no I grupas. Pacientu jutība pret pat vienas ķīmiskās grupas NPL var ļoti atšķirties, tāpēc vienas zāles neefektivitāte nenozīmē visas grupas neefektivitāti.

Lietojot NSPL reimatoloģijā, īpaši, aizstājot vienu medikamentu ar citām, jāņem vērā, ka pretiekaisuma iedarbības attīstība atpaliek no pretsāpju līdzekļa. Pēdējais tiek atzīmēts pirmajās stundās, savukārt pretiekaisuma līdzeklis - pēc 10-14 dienu regulāras lietošanas, un, izrakstot naproksēnu vai oksikāmu, vēl vēlāk - 2-4 nedēļu laikā.

Dozēšana.

Jebkuras jaunas zāles šim pacientam ir jāparaksta vispirms. iekšā mazākā deva. Ar labu panesību pēc 2-3 dienām dienas devu palielina. NPL terapeitiskās devas ir plašā diapazonā, un pēdējos gados ir vērojama tendence palielināt vienreizējās un dienas devas zālēm, kurām raksturīga vislabākā panesamība (naproksēns, ibuprofēns), vienlaikus saglabājot ierobežojumus maksimālās devas aspirīns, indometacīns, fenilbutazons, piroksikāms. Dažiem pacientiem terapeitiskais efekts tiek sasniegts tikai tad, ja tiek lietotas ļoti lielas NPL devas.

Saņemšanas laiks.

Ar ilgu kursu iecelšanu (piemēram, reimatoloģijā) NPL lieto pēc ēšanas. Bet, lai iegūtu ātru pretsāpju vai pretdrudža efektu, tos vēlams izrakstīt 30 minūtes pirms vai 2 stundas pēc ēšanas, uzdzerot 1/2-1 glāzi ūdens. Pēc 15 minūšu lietošanas vēlams neapgulties, lai novērstu ezofagīta attīstību.

NPL lietošanas brīdi var noteikt arī pēc slimības simptomu maksimālās smaguma pakāpes (sāpes, stīvums locītavās), tas ir, ņemot vērā zāļu hronofarmakoloģiju. Šajā gadījumā jūs varat novirzīties no vispārpieņemtajām shēmām (2-3 reizes dienā) un izrakstīt NSPL jebkurā diennakts laikā, kas bieži vien ļauj sasniegt lielāku terapeitisko efektu ar mazāku dienas devu.

Ar spēcīgu rīta stīvumu ieteicams lietot ātri uzsūcas NPL pēc iespējas agrāk (tūlīt pēc pamošanās) vai izrakstīt uz ilgu laiku. aktīvās zāles uz nakti. Naproksēna-nātrija sāls, diklofenaka-kālija, ūdenī šķīstošā ("putojošā") aspirīna, ketoprofēna uzsūkšanās ātrums kuņģa-zarnu traktā ir visaugstākais un līdz ar to arī ātrāks iedarbības sākums.

Monoterapija.

Divu vai vairāku NPL vienlaicīga lietošana nav ieteicama šādu iemeslu dēļ:

Šādu kombināciju efektivitāte nav objektīvi pierādīta;

Vairākos šādos gadījumos tiek novērota zāļu koncentrācijas samazināšanās asinīs (piemēram, aspirīns samazina indometacīna, diklofenaka, ibuprofēna, naproksēna, piroksikāma koncentrāciju), kas noved pie iedarbības pavājināšanās;

Palielinās nevēlamu reakciju attīstības risks. Izņēmums ir iespēja lietot paracetamolu kombinācijā ar jebkuru citu NPL, lai uzlabotu pretsāpju efektu.

Dažiem pacientiem var ordinēt divus NPL dažādos diennakts laikos, piemēram, ātri uzsūcošos no rīta un pēcpusdienā un ilgstošas ​​darbības – vakarā.

Secinājums

Pretiekaisuma līdzekļi sauc par zālēm, kas novērš iekaisuma patofizioloģisko mehānismu attīstību un novērš tā pazīmes, bet neietekmē iekaisuma reakcijas cēloni. Tos pārstāv nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NPL) un steroīdie pretiekaisuma līdzekļi. Visbiežāk lietotie NPL. Krievijā 3,5 miljoni cilvēku ilgstoši lieto NSPL.

NPL ir plašs indikāciju klāsts, kā arī ne mazāk blaknes un kontrindikācijas, kas ārstam jāatceras, parakstot tos un medmāsa uzraugot pacientu. Kā arī liela loma farmakoterapijas veikšanā ar nesteroīdiem pretiekaisuma līdzekļiem ir medmāsai, kurai:

1 Stingri ievērojiet ārsta receptes.

2 Precizēt pacientu alerģisko vēsturi, jo alerģiskas reakcijas bieži lieto NSPL.

3 Jaunām sievietēm noskaidrot grūtniecības iespējamību, jo. NPL var negatīvi ietekmēt augli.

4 Māciet pacientam NPL lietošanas noteikumus (lieto pēc ēšanas, uzdzerot lielu daudzumu ūdens), uzraugiet atbilstību.

5 Ja pacients atrodas slimnīcā, katru dienu jāuzrauga pacienta veselības stāvoklis, garastāvoklis, ādas un gļotādu stāvoklis, tūska, asinsspiediens, urīna krāsa, izkārnījumu raksturs un nekavējoties jāinformē ārsts, ja notiek izmaiņas!

6 Ambulatorā stāvoklī medmāsai jāmāca pacientam, kā pārvaldīt iespējamās blakusparādības.

7. Savlaicīgi nosūtīt pacientu uz ārsta nozīmētajiem pētījumiem.

8. Izskaidrojiet pacientam pašārstēšanās briesmas.

Bibliogrāfija

nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu dozēšana

2) http://www.antibiotic.ru

3) Harkevičs D.A. "Farmakoloģija" 2005

Mitināts vietnē Allbest.ru

...

Līdzīgi dokumenti

Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi. Darbības raksturojums. Indikācijas. Kontrindikācijas. Blakus efekti. Klasifikācija. Farmācijas konsultāciju problēmas, pērkot nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus.

kursa darbs, pievienots 16.09.2017


Galvenās indikācijas un farmakoloģiskie dati par nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu lietošanu. To izmantošanas aizliegumi. Nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu galveno pārstāvju raksturojums.

abstrakts, pievienots 23.03.2011


Nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu klasifikācija ar izteiktu pretiekaisuma aktivitāti. Viņu iecelšanas, dozēšanas un kontrindikāciju noteikumu izpēte. Ietekme plkst imūnsistēma. Pārskats par prostaglandīnu bioloģiskās aktivitātes veidiem.

prezentācija, pievienota 21.10.2013


Nenarkotisko pretsāpju līdzekļu īpašības un darbības mehānisms. Pretsāpju-pretdrudža, nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu klasifikācija un nomenklatūra. Analgina, paracetamola, baralgina, acetilsalicilskābes farmakoloģiskās īpašības.

lekcija, pievienota 14.01.2013


Nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu lietošanas vēsture. Vispārējs preču apraksts par NPL patērētājiem. Klasifikācija, sortiments, produktu līnijas plašums. Standartizācijas un sertifikācijas iezīmes. Kvalitātes kontrole uzņemšanas laikā.

kursa darbs, pievienots 10.01.2010


Nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu terapeitiskās iespējas. Pretiekaisuma aktivitātes smagums un ķīmiskā struktūra. Prostaglandīnu sintēzes kavēšana no arahidonskābes, inhibējot enzīmu ciklooksigenāzi.

prezentācija, pievienota 26.10.2014


Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi, klasifikācija un farmakokinētiskās īpašības. Aspirīns un aspirīnam līdzīgas zāles. Zāļu pretsāpju iedarbība. Aspirīna farmakodinamika. NPL priekšrocības salīdzinājumā ar narkotiskiem pretsāpju līdzekļiem.

lekcija, pievienota 28.04.2012


Nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu (NPL) rašanās un attīstības vēsture, to īpašības. Farmakodinamika un farmakoloģiskā iedarbība NPL. NPL raksturojums un dozēšana. NPL drošības jautājumi. Racionāla NPL izvēle zobārstniecībā.

prezentācija, pievienota 15.12.2016


Steroīdu un nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu īpatnības, to klasifikācija un izmantošana zobārstniecībā. Iekaisuma klīniskās pazīmes. Pretiekaisuma darbības mehānisms. Pretiekaisuma farmakoterapijas komplikācijas.

prezentācija, pievienota 21.08.2015


Antiherpetisku, anticitomegalovīrusu, pretgripas ķīmijterapijas līdzekļu darbības mehānisms, to darbības spektrs un farmakokinētika. Vietējās un sistēmiskās blakusparādības, lietošanas indikācijas. Brīdinājumi, zāļu mijiedarbība.

Neapšaubāmi, vissvarīgākais NPL darbības mehānisms ir spēja inhibēt COX - enzīmu, kas katalizē brīvo polinepiesātināto taukskābju (piemēram, arahidonskābes) pārvēršanu prostaglandīnos (PG), kā arī citus eikozanoīdus - tromboksānus (TrA2). un prostataciklīnu (PG-I2) (1. att.). Ir pierādīts, ka prostaglandīniem ir daudzpusīga bioloģiskā aktivitāte:

a) ir iekaisuma reakcijas mediatori: tie uzkrājas iekaisuma fokusā un izraisa lokālu vazodilatāciju, tūsku, eksudāciju, leikocītu migrāciju un citus efektus (galvenokārt PG-E2 un PG-I2);

b) Sensibilizē receptorus pret sāpju (histamīna, bradikinīna) un mehāniskās ietekmes mediatoriem, pazeminot jutības slieksni;

iekšā) palielināt hipotalāma termoregulācijas centru jutīgumu uz endogēno pirogēnu (interleikīna-1 utt.) darbību, kas organismā veidojas mikrobu, vīrusu, toksīnu (galvenokārt PG-E2) ietekmē;

G) spēlē svarīgu fizioloģisku lomu kuņģa-zarnu trakta gļotādas aizsardzībā(paaugstināta gļotu un sārmu sekrēcija; endotēlija šūnu integritātes saglabāšana gļotādas mikrovaskulāros, veicinot asinsrites uzturēšanu gļotādā; granulocītu integritātes saglabāšana un līdz ar to strukturālās integritātes saglabāšana gļotāda);

e) ietekmēt nieru darbību: izraisīt vazodilatāciju, uzturēt nieru asins plūsmu un glomerulārās filtrācijas ātrumu, palielināt renīna izdalīšanos, nātrija un ūdens izdalīšanos, piedalīties kālija homeostāzē.

1. att. Arahidonskābes vielmaiņas produktu "kaskāde" un to galvenā ietekme.

Piezīme: * - LT-S 4 , D 4 , E 4 ir lēni reaģējošas anafilakses vielas MPS-A (SRS-A) galvenie bioloģiskie komponenti.

Pēdējos gados ir konstatēts, ka ir vismaz divi ciklooksigenāzes izoenzīmi, kurus inhibē NPL. Pirmais izoenzīms COX-1 kontrolē PG veidošanos, kas regulē kuņģa-zarnu trakta gļotādas integritāti, trombocītu darbību un nieru asins plūsmu, bet otrais izoenzīms COX-2 ir iesaistīts PG sintēzē iekaisuma laikā. Turklāt COX-2 normālos apstākļos nav, bet veidojas dažu audu faktoru ietekmē, kas ierosina iekaisuma reakciju (citokīni un citi). Šajā sakarā tiek pieņemts, ka NSPL pretiekaisuma iedarbība ir saistīta ar COX-2 inhibīciju, un to nevēlamās reakcijas - COX-1 inhibīcija. NPL aktivitātes attiecība pret COX-1 / COX-2 bloķēšanu ļauj spriest par to iespējamo toksicitāti. Jo mazāka šī vērtība, jo selektīvāka ir zāles attiecībā pret COX-2 un līdz ar to mazāk toksiska. Piemēram, meloksikāmam tas ir 0,33, diklofenakam - 2,2, tenoksikāmam - 15, piroksikāmam - 33, indometacīnam - 107.

Jaunākie dati liecina, ka NPL ne tikai kavē ciklooksigenāzes metabolismu, bet arī aktīvi ietekmē PG sintēzi, kas saistīta ar Ca mobilizāciju gludajos muskuļos. Tādējādi butadions kavē ciklisko endoperoksīdu pārvēršanos par prostaglandīniem E2 un F2, un fenamāti var arī bloķēt šo vielu uztveršanu audos.

Nozīmīgu lomu NPL pretiekaisuma darbībā spēlē to ietekme uz kinīnu metabolismu un bioefektu. Terapeitiskās devās indometacīns, ortofēns, naproksēns, ibuprofēns, acetilsalicilskābe (ASA) samazina bradikinīna veidošanos par 70-80%. Šis efekts ir balstīts uz NPL spēju nodrošināt nespecifisku kallikreīna un augstas molekulmasas kininogēna mijiedarbības kavēšanu. NPL izraisa kininoģenēzes reakcijas sastāvdaļu ķīmisku modifikāciju, kā rezultātā sterisku kavēkļu dēļ tiek traucēta proteīna molekulu komplementārā mijiedarbība un nenotiek efektīva augstmolekulārā kininogēna hidrolīze ar kallikreīna palīdzību. Bradikinīna veidošanās samazināšanās izraisa -fosforilāzes aktivācijas inhibīciju, kas izraisa arahidonskābes sintēzes samazināšanos un rezultātā tās vielmaiņas produktu iedarbības izpausmi, kā parādīts attēlā. viens.

Ne mazāk svarīga ir NSPL spēja bloķēt bradikinīna mijiedarbību ar audu receptoriem, kas izraisa traucētas mikrocirkulācijas atjaunošanos, kapilāru hiperekstensijas samazināšanos, plazmas šķidrās daļas, tās olbaltumvielu, pro -iekaisuma faktori un veidotie elementi, kas netieši ietekmē arī citu iekaisuma procesa fāžu attīstību. Tā kā kalikreīna-kinīna sistēmai ir vissvarīgākā loma akūtu iekaisuma reakciju attīstībā, NPL ir visefektīvākie iekaisuma sākuma stadijā, ja ir izteikta eksudatīvā sastāvdaļa.

Noteikta nozīme NPL pretiekaisuma darbības mehānismā ir histamīna un serotonīna izdalīšanās kavēšanai, audu reakciju bloķēšanai pret šiem biogēnajiem amīniem, kuriem ir nozīmīga loma iekaisuma procesā. Intramolekulārais attālums starp reakcijas centriem antiflogistisko līdzekļu (butadiona tipa savienojumu) molekulā tuvojas tiem, kas atrodas iekaisuma mediatoru (histamīna, serotonīna) molekulā. Tas liecina par minēto NPL konkurētspējīgas mijiedarbības iespējamību ar receptoriem vai enzīmu sistēmām, kas iesaistītas šo vielu sintēzes, izdalīšanās un transformācijas procesos.

Kā minēts iepriekš, NPL ir membrānas stabilizējoša iedarbība. Saistoties ar G-proteīnu šūnu membrānā, pretsāpju līdzekļi ietekmē membrānas signālu pārraidi caur to, kavē anjonu transportēšanu un ietekmē bioloģiskos procesus, kas ir atkarīgi no kopējās membrānas lipīdu mobilitātes. Viņi realizē savu membrānas stabilizējošo efektu, palielinot membrānu mikroviskozitāti. Iekļūstot šūnā caur citoplazmas membrānu, NPL ietekmē arī šūnu struktūru membrānu funkcionālo stāvokli, jo īpaši lizosomu, un novērš hidrolāžu pro-iekaisuma iedarbību. Tika iegūti dati par atsevišķu zāļu afinitātes kvantitatīvajām un kvalitatīvajām iezīmēm bioloģisko membrānu proteīnu un lipīdu komponentiem, kas var izskaidrot to membrānas efektu.

Viens no šūnu membrānu bojājuma mehānismiem ir brīvo radikāļu oksidēšanās. Brīvajiem radikāļiem, kas rodas lipīdu peroksidācijas laikā, ir liela nozīme iekaisuma attīstībā. Tāpēc NPL peroksidācijas kavēšanu membrānās var uzskatīt par to pretiekaisuma iedarbības izpausmi. Jāpatur prātā, ka viens no galvenajiem brīvo radikāļu veidošanās avotiem ir arahidonskābes metabolisms. Atsevišķi tās kaskādes metabolīti izraisa polimorfonukleāro neitrofilu un makrofāgu uzkrāšanos iekaisuma fokusā, kuru aktivāciju pavada arī brīvo radikāļu veidošanās. NPL, darbojoties kā šo savienojumu attīrītāji, piedāvā jaunu pieeju brīvo radikāļu izraisītu audu bojājumu profilaksei un ārstēšanai.

Pēdējos gados pētījumi par NPL ietekmi uz iekaisuma reakcijas šūnu mehānismiem ir guvuši ievērojamu attīstību. NPL samazina šūnu migrāciju uz iekaisuma vietu un samazina to flogogēno aktivitāti, un ietekme uz polimorfonukleārajiem neitrofiliem korelē ar arahidonskābes oksidācijas lipoksigenāzes ceļa inhibīciju. Šis alternatīvais arahidonskābes ceļš noved pie leikotriēnu (LT) veidošanās (1. att.), kas atbilst visiem iekaisuma mediatoru kritērijiem. Benoksaprofēns spēj ietekmēt 5-LOG un bloķēt LT sintēzi.

Mazāk pētīta ir NSPL ietekme uz iekaisuma vēlīnās stadijas šūnu elementiem - mononukleārajām šūnām. Daži NPL samazina monocītu migrāciju, kas rada brīvos radikāļus un izraisa audu iznīcināšanu. Lai gan šūnu elementu svarīgā loma iekaisuma reakcijas attīstībā un pretiekaisuma līdzekļu terapeitiskajā iedarbībā ir neapšaubāma, NPL darbības mehānisms uz šo šūnu migrāciju un darbību vēl nav noskaidrots.

Pastāv pieņēmums par dabisko pretiekaisuma vielu NPL izdalīšanos no kompleksa ar plazmas olbaltumvielām, kas izriet no šo zāļu spējas izspiest lizīnu no tā saistību ar albumīnu.

Darbības mehānisms

Galvenais un kopīgais NPL darbības mehānisma elements ir prostaglandīnu (PG) sintēzes no arahidonskābes kavēšana, inhibējot enzīmu ciklooksigenāzi (PG sintetāzi) (1. att.).

Rīsi. viens.

PG ir daudzpusīga bioloģiskā aktivitāte:

• 1. ir iekaisuma reakcijas mediatori: izraisa lokālu vazodilatāciju, tūsku, eksudāciju, leikocītu migrāciju un citus efektus (galvenokārt PG-E 2 un PG-I 2);
• 2. sensibilizēt receptorus pret sāpju mediatoriem (histamīnu, bradikinīnu) un mehāniskiem efektiem, pazeminot sāpju jutības slieksni;
• 3. paaugstināt hipotalāma termoregulācijas centru jutību pret endogēno pirogēnu (interleikīna-1 un citu) darbību, kas organismā veidojas mikrobu, vīrusu, toksīnu (galvenokārt PG-E 2) ietekmē.

Pēdējos gados ir konstatēts, ka ir vismaz divi ciklooksigenāzes izoenzīmi, kurus inhibē NPL. Pirmais izoenzīms - COX-1 (COX-1 - angļu valodā) - kontrolē prostaglandīnu veidošanos, kas regulē kuņģa-zarnu trakta gļotādas integritāti, trombocītu darbību un nieru asins plūsmu, bet otrais izoenzīms - COX-2 - ir iesaistīts prostaglandīnu sintēze iekaisuma laikā. Turklāt COX-2 normālos apstākļos nav, bet veidojas dažu audu faktoru ietekmē, kas ierosina iekaisuma reakciju (citokīni un citi). Šajā sakarā tiek pieņemts, ka NSPL pretiekaisuma iedarbība ir saistīta ar COX-2 inhibīciju, un to nevēlamās reakcijas - COX inhibīcija. NPL aktivitātes attiecība pret COX-1 / COX-2 bloķēšanu ļauj spriest par to iespējamo toksicitāti. Jo mazāka šī vērtība, jo selektīvāka ir zāles attiecībā pret COX-2 un līdz ar to mazāk toksiska. Piemēram, meloksikāmam tas ir 0,33, diklofenakam - 2,2, tenoksikāmam - 15, piroksikāmam - 33, indometacīnam - 107:

• 1. Izteikta selektivitāte pret COX-1
• o Aspirīns
• o Indometacīns
• o Ketoprofēns
• o piroksikāms
• o Sulindaks
• 2. Mērena selektivitāte pret COX-1
• o Diklofenaks
• o Ibuprofēns
• o Naproksēns
• 3. Aptuveni līdzvērtīga COX-1 un COX-2 inhibīcija
• o Lornoksikāms
• 4. Mērena selektivitāte pret COX-2
• o Etodolaks
• o Meloksikāms
• o Nimesulīds
• o Nabumetons
• 5. Izteikta selektivitāte pret COX-2
• o Celekoksibs
• o Rofekoksibs

Citi NSPL darbības mehānismi

Pretiekaisuma iedarbība var būt saistīta ar lipīdu peroksidācijas inhibīciju, lizosomu membrānu stabilizāciju (abi šie mehānismi novērš šūnu struktūru bojājumus), ATP veidošanās samazināšanos (samazinās iekaisuma reakcijas enerģijas padeve), inhibīciju. neitrofilu agregācija (tiek traucēta iekaisuma mediatoru izdalīšanās no tiem), reimatoīdā faktora ražošanas kavēšana pacientiem ar reimatoīdo artrītu. Pretsāpju efekts zināmā mērā ir saistīts ar sāpju impulsu vadīšanas traucējumiem muguras smadzenēs (metamizols).

Galvenie efekti

Pretiekaisuma iedarbība

NPL galvenokārt nomāc eksudācijas fāzi. Spēcīgākās zāles - indometacīns, diklofenaks, fenilbutazons - iedarbojas arī uz proliferācijas fāzi (samazinot kolagēna sintēzi un ar to saistīto audu sklerozi), bet vājāk nekā uz eksudatīvo fāzi. NPL praktiski neietekmē izmaiņu fāzi. Pretiekaisuma aktivitātes ziņā visi NSPL ir zemāki par glikokortikoīdiem, kas, inhibējot enzīmu fosfolipāzi A 2, kavē fosfolipīdu metabolismu un izjauc gan prostaglandīnu, gan leikotriēnu veidošanos, kas arī ir svarīgākie iekaisuma mediatori.

Pretsāpju efekts

Lielākoties tas izpaužas ar zemas un mērenas intensitātes sāpēm, kas lokalizējas muskuļos, locītavās, cīpslās, nervu stumbros, kā arī ar galvas vai zobu sāpēm. Ar smagām iekšējo orgānu sāpēm vairums NPL ir mazāk efektīvi un vājāki nekā morfīna grupas zāļu (narkotisko pretsāpju līdzekļu) pretsāpju iedarbība. Tajā pašā laikā vairāki kontrolēti pētījumi ir parādījuši diezgan augstu diklofenaka, ketorolaka, ketoprofēna, metamizola pretsāpju aktivitāti kolikas un pēcoperācijas sāpju gadījumā. NPL efektivitāte nieru koliku gadījumā, kas rodas pacientiem ar urolitiāzi, lielā mērā ir saistīta ar PG-E2 ražošanas kavēšanu nierēs, nieru asinsrites un urīna veidošanās samazināšanos. Tas noved pie spiediena samazināšanās nieru iegurnī un urīnvados virs obstrukcijas vietas un nodrošina ilgstošu pretsāpju efektu. NPL priekšrocība salīdzinājumā ar narkotiskajiem pretsāpju līdzekļiem ir tāda, ka tie nenomāc elpošanas centru, neizraisa eiforiju un atkarību no narkotikām, kā arī kolikām ir svarīgi, lai tiem nebūtu spazmas iedarbības.

Pretdrudža iedarbība

NPL darbojas tikai drudža gadījumā. Tie neietekmē normālu ķermeņa temperatūru, ar ko tie atšķiras no "hipotermiskām" zālēm (hlorpromazīna un citiem).

Antiagregācijas efekts

COX-1 inhibīcijas rezultātā trombocītos tiek nomākta endogēnā proagreganta tromboksāna sintēze. Aspirīnam ir spēcīgākā un visilgākā antiagregācijas aktivitāte, kas neatgriezeniski nomāc trombocītu agregācijas spēju visā tā dzīves laikā (7 dienas). Citu NPL antiagregācijas iedarbība ir vājāka un atgriezeniska. Selektīvie COX-2 inhibitori neietekmē trombocītu agregāciju.

Imūnsupresīva iedarbība

Tas izpaužas mēreni, izpaužas ilgstoši lietojot, un tam ir "sekundārs" raksturs: samazinot kapilāru caurlaidību, NPL apgrūtina imūnkompetentu šūnu kontaktu ar antigēnu un antivielu kontaktu ar substrātu.

Farmakokinētika

Visi NSPL labi uzsūcas kuņģa-zarnu traktā. Gandrīz pilnībā saistīts ar plazmas albumīnu, vienlaikus izspiežot dažas citas zāles, un jaundzimušajiem - bilirubīnu, kas var izraisīt bilirubīna encefalopātijas attīstību. Visbīstamākie šajā ziņā ir salicilāti un fenilbutazons. Lielākā daļa NPL labi iekļūst locītavu sinoviālajā šķidrumā. NPL metabolizējas aknās un izdalās caur nierēm.

Narkotiku mijiedarbība

Diezgan bieži pacientiem, kuri saņem NPL, tiek nozīmētas citas zāles. Šajā gadījumā ir jāņem vērā to savstarpējās mijiedarbības iespēja. Tādējādi NPL var pastiprināt netiešo antikoagulantu un perorālo hipoglikēmisko līdzekļu iedarbību. Tajā pašā laikā tie vājina antihipertensīvo zāļu iedarbību, palielina aminoglikozīdu antibiotiku, digoksīna un dažu citu zāļu toksicitāti, kam ir būtiska klīniska nozīme un kas ietver vairākus praktiskus ieteikumus.

Ja iespējams, jāizvairās no vienlaicīgas NPL un diurētisko līdzekļu lietošanas, jo, no vienas puses, vājinās diurētiskais efekts un, no otras puses, pastāv nieru mazspējas attīstības risks. Visbīstamākā ir indometacīna kombinācija ar triamterēnu.

Daudzas zāles, kas tiek izrakstītas vienlaikus ar NSPL, savukārt var ietekmēt to farmakokinētiku un farmakodinamiku:

Nātrija bikarbonāts uzlabo NSPL uzsūkšanos kuņģa-zarnu traktā;

NPL pretiekaisuma iedarbību pastiprina glikokortikoīdi un "lēnas darbības" (bāzes) pretiekaisuma līdzekļi (zelta preparāti, aminohinolīni);

NPL pretsāpju efektu pastiprina narkotiskie pretsāpju un sedatīvie līdzekļi.

Pašlaik nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NPL) ir vairāku slimību galvenais terapijas līdzeklis. Jāatzīmē, ka NSPL grupā ietilpst vairāki desmiti zāļu, kas atšķiras pēc ķīmiskās struktūras, farmakokinētikas, farmakodinamikas, panesamības un drošības. Sakarā ar to, ka daudziem NPL ir salīdzināma klīniskā efektivitāte, tieši zāļu drošības profils un to panesamība šodien ir viens no svarīgākajiem NPL raksturojumiem. Šajā rakstā ir sniegti lielāko klīnisko pētījumu un metaanalīžu rezultāti, kuros tika pārbaudīta NPL negatīvā ietekme uz gremošanas, sirds un asinsvadu sistēmu un nierēm. Īpaša uzmanība tiek pievērsta identificēto zāļu blakusparādību attīstības mehānismam.

Atslēgvārdi: nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi, drošība, ciklooksigenāze, mikrosomāla PGE2 sintetāze, gastrotoksicitāte, kardiotoksicitāte, oksikāmi, koksibi.

Citēšanai: Dovgans E.V. Nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu klīniskā farmakoloģija: kurss drošībai // BC. 2017. Nr.13. 979.-985.lpp

Nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu klīniskā farmakoloģija: koncentrējieties uz drošību
Dovgans E.V.

Smoļenskas reģionālā klīniskā slimnīca

Pašlaik nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NPL) ir vairāku slimību terapijas pamatā. Jāatzīmē, ka NPL grupā ir daudz zāļu ar atšķirīgu ķīmisko struktūru, farmakokinētiku, farmakodinamiku, panesamību un drošību. Sakarā ar to, ka daudziem NPL ir salīdzināma klīniskā efektivitāte, zāļu drošuma profils un to panesamība ir pirmajā vietā starp NPL nozīmīgākajām īpašībām. Šajā rakstā ir sniegti lielāko klīnisko pētījumu un metaanalīžu rezultāti, kuros tika pētīta NPL negatīvā ietekme uz gremošanas, sirds un asinsvadu un nieru sistēmu. Īpaša uzmanība tiek pievērsta arī zāļu blakusparādību attīstības mehānismam.

atslēgas vārdi: nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi, drošība, ciklooksigenāze, mikrosomāla PGE 2 sintetāze, gastrotoksicitāte, kardiotoksicitāte, oksikāms, koksibi.
Citātam: Dovgans E.V. Nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu klīniskā farmakoloģija: uzsvars uz drošību // RMJ. 2017. Nr. 13. P. 979–985.

Raksts ir veltīts nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu klīniskajai farmakoloģijai

Neskatoties uz to, ka kopš nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu (NPL) lietošanas sākuma klīniskajā praksē ir pagājuši vairāk nekā 100 gadi, šīs zāļu grupas pārstāvji joprojām ir plaši pieprasīti dažādu specialitāšu ārstu vidū un ir pamats dažādu slimību un patoloģisku stāvokļu ārstēšanai, piemēram, akūtas un hroniskas muskuļu un skeleta sāpes, vieglas vai vidēji smagas traumatiskas sāpes, nieru kolikas, galvassāpes un dismenoreja.

NPL darbības mehānisms

NPL ir diezgan neviendabīga zāļu grupa, kas atšķiras pēc ķīmiskās struktūras, pretiekaisuma un pretsāpju iedarbības, drošības profila un vairākām citām īpašībām. Tomēr, neskatoties uz vairākām būtiskām atšķirībām, visiem NPL ir līdzīgs darbības mehānisms, kas atklāts vairāk nekā pirms 40 gadiem. Ir noskaidrots, ka NPL inhibē ciklooksigenāzes (COX), kas regulē dažādu prostanoīdu veidošanos. Kā zināms, COX pārstāv divas izoformas - COX-1 un COX-2. COX-1 ir konstitucionāls, pastāvīgi atrodas audos un regulē tādu prostanoīdu sintēzi kā prostaglandīni (PG) (PGE2, PGF2α, PGD2, 15d-PGJ2), prostaciklīns PGI2 un tromboksāns A2, kas regulē lokālo homeostāzi organismā. Jāatzīmē, ka prostanoīdu iedarbība tiek realizēta, iedarbojoties uz konkrētiem receptoriem, savukārt ietekme uz vienu un to pašu receptoru, kas atrodas dažādās šūnās, izraisa dažādus efektus. Piemēram, PGE2 ietekme uz EP3 receptoru epitēlija šūnas kuņģi pavada palielināta gļotu un bikarbonātu veidošanās, savukārt šī receptora, kas atrodas uz kuņģa parietālajām šūnām, aktivizēšana izraisa sālsskābes ražošanas samazināšanos, ko papildina gastroprotektīvs efekts. Šajā sakarā tiek uzskatīts, ka ievērojama daļa NPL raksturīgo blakusparādību (ADR) ir saistītas ar COX-1 inhibīciju.
Vēl nesen COX-2 tika uzskatīts par inducējamu enzīmu, kura parasti nav un parādās tikai kā reakcija uz iekaisumu, taču jaunākie pētījumi liecina, ka organismā ir arī neliels daudzums konstitucionālā COX-2, kam ir svarīga loma. smadzeņu, aizkrūts dziedzera, nieru un kuņģa-zarnu trakta (GIT) attīstība un darbība. Tāpēc konstitucionālā COX-2 inhibīcija, kas novērota, ieceļot selektīvus COX-2 inhibitorus (piemēram, koksibus), var būt saistīta ar vairāku nopietnu nevēlamu blakusparādību attīstību no sirds un asinsvadu sistēmas (CVS) un nierēm.
Papildus vairākām fizioloģiskajām funkcijām COX-2 ir svarīga loma iekaisuma, sāpju un drudža attīstībā un uzturēšanā. Tieši COX-2 ietekmē notiek aktīva PGE2 un vairāku citu prostanoīdu veidošanās, kas ir galvenie iekaisuma mediatori. Pārmērīgu PGE2 veidošanos, kas novērota iekaisuma laikā, pavada vairākas patoloģiskas reakcijas. Piemēram, tādas iekaisuma pazīmes kā tūska un apsārtums ir saistītas ar lokālu vazodilatāciju un asinsvadu caurlaidības palielināšanos PGE2 mijiedarbības laikā ar EP2 un EP4 receptoriem; līdz ar to šī PG ietekme uz perifērajiem sensorajiem neironiem izraisa hiperalgēziju. Kā zināms, PGE2 tiek sintezēts no PGE2, izmantojot mikrosomālo PGE2 sintetāzi 1 (m-PGE2C 1), citozolisko PGE2 sintetāzi (c-PGE2C) un mikrosomālo PGE2 sintetāzi 2 (m-PGE2C 2). Konstatēts, ka c-PGE2C darbojas saskaņoti ar COX-1 un šī enzīma ietekmē (bet ne COX-2 ietekmē) pārvērš PGN2 par PGE2, t.i., šī sintetāze regulē PGE2 veidošanos normā. Turpretim m-PGE2C 1 ir inducējams un darbojas kopā ar COX-2 (bet ne COX-1) un pārvērš PGN2 par PGE2 iekaisuma klātbūtnē. Tādējādi m-PGE2C 1 ir viens no galvenajiem enzīmiem, kas regulē tāda nozīmīga iekaisuma mediatora kā PGE2 sintēzi.
Konstatēts, ka m-PGE2C 1 aktivitāte palielinās pro-iekaisuma citokīnu (piemēram, interleikīna-1b un audzēja nekrozes faktora alfa) ietekmē, savukārt jaunākie pētījumi liecina, ka oksikāma grupas pārstāvji (piemēram, meloksikāms) ) spēj inhibēt m-PGE2C 1 un tādējādi samazināt PGE2 veidošanos iekaisuma laikā. Iegūtie dati liecina par vismaz divu oksikāmu darbības mehānismu klātbūtni: pirmais mehānisms, kas raksturīgs arī citiem NPL, ir ietekme uz COX, bet otrais ir saistīts ar m-PGE2C 1 inhibīciju, kas izraisa pārmērīgas PGE2 veidošanās novēršana. Iespējams, tas ir divu oksikāmu darbības mehānismu klātbūtne, kas izskaidro to labvēlīgo drošības profilu un, galvenais, zemo blakusparādību biežumu CCC un nierēs, vienlaikus saglabājot augstu pretiekaisuma efektivitāti.
Tālāk ir sniegti metaanalīžu un lielu klīnisko pētījumu rezultāti, kuros ir pārbaudīta NPL drošība.

NPL negatīvā ietekme uz kuņģa-zarnu traktu

Zāļu blakusparādības no kuņģa-zarnu trakta ir visizplatītākās un labi izpētītās komplikācijas, kas attīstās NPL terapijas laikā. Aprakstīti 2 galvenie NPL negatīvās ietekmes uz kuņģa gļotādu mehānismi: pirmkārt, lokāla iedarbība, jo daži NPL ir skābes un, nonākot kuņģī, var tieši kaitēt kuņģa epitēlijai; otrkārt, sistēmiska iedarbība, inhibējot PG sintēzi, inhibējot COX.
Kā zināms, PG ir ļoti svarīga loma kuņģa gļotādas aizsardzībā no sālsskābes iedarbības, savukārt nozīmīgākie PG ir PGE2 un PGI2, kuru veidošanos parasti regulē COX-1 un COX-2. Tika konstatēts, ka šie PG regulē sālsskābes veidošanos kuņģī, bikarbonātu un gļotu sekrēciju, kas aizsargā kuņģa gļotādu no sālsskābes negatīvās ietekmes (1. tabula).
Tajā pašā laikā NPL (galvenokārt neselektīvo) negatīvā ietekme uz kuņģi ir saistīta ar PGE2 ražošanas pārkāpumu COX-1 inhibīcijas dēļ, ko papildina sālsskābes ražošanas palielināšanās. un tādu vielu ražošanas samazināšanās, kurām ir gastroprotektīvs efekts (bikarbonāti un gļotas) (1. att.).

Jāņem vērā, ka COX-2 ir iesaistīts normālas kuņģa darbības uzturēšanā, tam ir svarīga loma dziedināšanā. čūlas defekti kuņģī (regulējot PGE2 veidošanos, kas mijiedarbojas ar EP4 receptoriem), un superselektīvu COX-2 inhibitoru lietošana var palēnināt kuņģa čūlu dzīšanu, kas dažos gadījumos izraisa tādas komplikācijas kā asiņošana vai perforācija. Daži pētījumi liecina, ka 1 no 600-2400 pacientiem, kuri lieto NPL, tiek hospitalizēti ar kuņģa-zarnu trakta asiņošanu vai perforāciju, un viens no 10 hospitalizētajiem pacientiem mirst.
Dati no liela mēroga Spānijas zinātnieku veiktā pētījuma liecina par lielāku kuņģa nevēlamo blakusparādību biežumu, lietojot neselektīvos COX-2 NPL. Salīdzinot ar nesteroīdiem pretiekaisuma līdzekļiem, neselektīvu COX-2 inhibitoru lietošana ievērojami palielina nopietnu augšējo GI komplikāciju risku (pielāgots relatīvais risks (RR) 3,7; 95% ticamības intervāls (TI): 3,1–4,3). . Līdz ar to selektīvie COX-2 inhibitori mazākā mērā izraisīja šādu komplikāciju attīstību (RR 2,6; 95% TI: 1,9-3,6). Jāpiebilst, ka vislielākais nopietnu komplikāciju risks tika konstatēts, izrakstot selektīvo COX-2 inhibitoru etorikoksibu (RR 12), kam sekoja naproksēns (RR 8.1) un indometacīns (RR 7.2), tieši otrādi, izrādījās ibuprofēns. par drošākajiem NPL (RR 2), rofekoksibu (RR 2.3) un meloksikāmu (RR 2.7) (2. attēls). Lielāks nopietnas augšējās kuņģa-zarnu trakta traumas risks etorikoksiba terapijas laikā ir saistīts ar faktu, ka šīs zāles traucē kuņģa čūlu dzīšanas procesu, traucējot PGE2 (saistīts ar COX-2) veidošanos, kas, saistoties ar EP4. , veicina čūlu dzīšanu.


Pētījumā, ko veica Melero et al. pierādīja, ka neselektīvie NPL ir ievērojami lielāka iespēja nekā selektīvie COX-2 inhibitori izraisīt smagus kuņģa-zarnu trakta bojājumus. Tādējādi notikuma VAI kuņģa-zarnu trakta asiņošana bija minimāls, ārstējot ar aceklofenaku (salīdzinājuma zāles, RR 1) un meloksikāmu (RR 1,3). Gluži pretēji, ketorolaks izraisīja vislielāko asiņošanas risku (RR 14,9).
Interesanti ir Yang M. et al. tīkla metaanalīzes rezultāti, kurā tika novērtēta vidēji selektīvu COX-2 inhibitoru (nabumetona, etodolaka un meloksikāma) un koksibu (celekoksiba, etorikoksiba, parekoksiba un lumirakoksibs). Metaanalīze ietvēra 36 pētījumus, kuros kopumā piedalījās 112 351 dalībnieks vecumā no 36 līdz 72 gadiem (vidēji 61,4 gadi), un pētījuma ilgums bija no 4 līdz 156 nedēļām. (vidēji 12 nedēļas). Tika konstatēts, ka iespējamība attīstīties komplicētai kuņģa čūlai koksibu grupā bija 0,15% (95% TI: 0,05-0,34), bet vidēji selektīvu COX-2 inhibitoru grupā - 0,13% (95% TI: 0,04–). 0,32), atšķirība nav statistiski nozīmīga. Turklāt tika pierādīts, ka simptomātiskas kuņģa čūlas attīstības iespējamība koksibu grupā bija 0,18% (95% TI: 0,01–0,74), salīdzinot ar 0,21% (95% TI: 0,04–0,62) vidēji selektīvu inhibitoru grupā. , atšķirība nav statistiski nozīmīga. Tāpat nebija statistiski nozīmīgu atšķirību starp abām NPL grupām gastroskopijas laikā konstatēto kuņģa čūlu iespējamībā. Jāatzīmē, ka blakusparādību (AE) biežums abās grupās bija salīdzināms (2. tabula).


Tādējādi šīs metaanalīzes rezultāti parāda mēreni selektīvu NPL un koksibu salīdzināmu panesamību un kuņģa-zarnu trakta drošību.
Papildus kuņģa un zarnu bojājumiem, lietojot NPL, ir iespējama hepatotoksisku reakciju attīstība. Saskaņā ar dažādiem pētījumiem NSPL izraisīto aknu bojājumu biežums ir salīdzinoši zems un svārstās no 1 līdz 9 gadījumiem uz 100 tūkstošiem cilvēku. dažādi veidi Aknu bojājumi ir aprakstīti praktiski visiem NPL, un lielākā daļa reakciju ir asimptomātiskas vai vieglas. NPL izraisītās hepatotoksiskās reakcijas var izpausties dažādos veidos, piemēram: ibuprofēns var izraisīt attīstību. akūts hepatīts un duktopēnija (žultsvadu izzušana); uz ārstēšanas ar nimesulīdu fona var rasties akūts hepatīts, holestāze; Oksikāmi var izraisīt akūtu hepatītu, hepatonekrozi, holestāzi un duktopēniju.
Dažiem NPL ir noteikta tieša saistība starp tikšanās ilgumu un devu un aknu bojājuma risku. Tātad, darbā Donati M. et al. analizēja akūtu nopietnu aknu bojājumu attīstības risku dažādu NPL lietošanas fona apstākļos. Tika konstatēts, ka, ja terapijas ilgums ir mazāks par 15 dienām, vislielāko aknu bojājumu risku izraisīja nimesulīds un paracetamols (attiecīgi pielāgotā izredžu attiecība (OR) 1,89 un 2,66). Hepatotoksisku reakciju attīstības risks, ilgstoši (vairāk nekā 30 dienas) lietojot NPL, vairākām zālēm palielinājās vairāk nekā 8 reizes (3. tabula).

NPL negatīvā ietekme uz CVS

Ir zināms, ka acetilsalicilskābei (ASA) mazās devās ir kardioprotektīva iedarbība, samazinot sirds un asinsvadu sistēmas išēmisku komplikāciju rašanos un nervu sistēma, un šajā sakarā to plaši izmanto miokarda infarkta, insulta un kardiovaskulāras nāves profilaksei. Atšķirībā no ASS, daudziem NPL var būt negatīva ietekme uz sirds un asinsvadu sistēmu, kas izpaužas kā sirds mazspējas gaitas pasliktināšanās, asinsspiediena destabilizācija un trombemboliskas komplikācijas.
Šīs negatīvās sekas ir saistītas ar NPL ietekmi uz trombocītu un endotēlija darbību. Parasti attiecībai starp prostaciklīnu (PGI2) un tromboksānu A2 ir svarīga loma trombocītu agregācijas regulēšanā, savukārt PGI2 ir dabisks prettrombocītu līdzeklis, bet tromboksāns A2, gluži pretēji, stimulē trombocītu agregāciju. Ja tiek nozīmēti selektīvi COX-2 inhibitori, prostaciklīna sintēze samazinās, savukārt tromboksāns A2 turpina sintezēties (procesu kontrolē COX-1), kas galu galā izraisa aktivāciju un palielinātu trombocītu agregāciju (3. att.).

Jāuzsver, ka šīs parādības klīniskā nozīme ir apstiprināta vairākos pētījumos un metaanalīzēs. Tādējādi sistemātiskā 42 novērojumu pētījumu pārskatā un metaanalīzē tika konstatēts, ka tādi selektīvi COX-2 inhibitori kā etodolaks un etorikoksibs visvairāk paaugstināja miokarda infarkta attīstības risku (attiecīgi 1,55 un 1,97). Turpretim naproksēns, celekoksibs, ibuprofēns un meloksikāms būtiski nepalielināja kardiovaskulāru trombozes gadījumu risku.
Līdzīgi dati tika iegūti 2015. gadā publicēto 19 pētījumu metaanalīzē. Savā darbā Asghar et al. konstatēja, ka ibuprofēna (RR 1,03; 95% TI: 0,95-1,11), naproksēna (RR 1,10) laikā būtiski nepalielinājās sirds trombozes attīstības risks (slimības kodi I20-25, I46-52 saskaņā ar SSK-10). ; 95% TI: 0,98–1,23) un meloksikāmu (RR 1,13; 95% TI: 0,98–1,32), salīdzinot ar nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu terapiju. Tajā pašā laikā rofekoksibs (RR 1,46; 95% TI: 1,10-1,93) un indometacīns (RR 1,47; 95% TI: 0,90-2,4) palielināja šādu komplikāciju attīstības risku. Šī pētījuma ietvaros tika pētīta zāļu devas ietekme uz kombinēto relatīvo komplikāciju risku (cOR), kas tika aprēķināta kā sirds, asinsvadu un nieru trombotisko komplikāciju risku summa. Izrādījās, ka COR nepalielinājās tikai tad, ja tika nozīmētas lielas meloksikāma (15 mg/dienā) un indometacīna (100-200 mg/dienā) devas, salīdzinot ar mazām devām. Gluži pretēji, izrakstot lielas rofekoksiba devas (vairāk nekā 25 mg dienā), CRR palielinājās vairāk nekā 4 reizes (no 1,63 līdz 6,63). Mazākā mērā devas palielināšana veicināja COR palielināšanos, ņemot vērā ibuprofēna (1,03 [≤1200 mg / dienā] pret 1,72) un diklofenaka (1,17 pret 1,83) lietošanu. Apkopojot šīs metaanalīzes rezultātus, mēs varam secināt, ka starp selektīviem COX-2 inhibitoriem meloksikāms ir viena no drošākajām zālēm.
Līdz ar miokarda infarkta attīstību NSPL var izraisīt hroniskas sirds mazspējas (CHF) attīstību vai pasliktināt tās gaitu. Tādējādi liela mēroga metaanalīzes dati parādīja, ka selektīvu COX-2 inhibitoru un lielu "tradicionālo" NPL (piemēram, diklofenaka, ibuprofēna un naproksēna) devu iecelšana palielināja hospitalizācijas iespējamību kursa pasliktināšanās dēļ par 1,9. –2,5 reizes, salīdzinot ar placebo, CHF.
Ievērības cienīgi ir liela gadījumu kontroles pētījuma rezultāti, kas publicēti 2016. gadā British Medical Journal. Tika konstatēts, ka NPL lietošana iepriekšējo 14 dienu laikā palielināja hospitalizācijas iespējamību CHF progresēšanas dēļ par 19%. Vislielākais hospitalizācijas risks tika novērots ārstēšanas laikā ar ketorolaku (RR 1,83), etorikoksibu (RR 1,51), indometacīnu (RR 1,51), savukārt uz etodolaka, celekoksiba, meloksikāma un aceklofenaka lietošanas fona SSM progresēšanas risks pieauga. nepalielināties.
Jāņem vērā, ka NSPL negatīvā ietekme uz CHF gaitu ir saistīta ar perifēro asinsvadu pretestības palielināšanos (vazokonstrikcijas dēļ), nātrija un ūdens aizturi (kas izraisa cirkulējošā asins tilpuma palielināšanos un asinsspiediena paaugstināšanos). ).
Vairāku NPL, īpaši ļoti selektīvu, lietošana ir saistīta ar paaugstinātu insulta risku. Tādējādi sistemātisks 2011. gadā publicēto novērojumu pētījumu pārskats un metaanalīze parādīja insulta riska palielināšanos ārstēšanas laikā ar rofekoksibu (RR 1,64; 95% TI: 1,15–2,33) un diklofenaku (RR 1,27; 95% TI: 1,08). –1,48). Tajā pašā laikā ārstēšana ar naproksēnu, ibuprofēnu un celekoksibu praktiski neietekmēja insulta risku.
Perspektīvā uz populāciju balstītā pētījumā Haag et al. tika iekļauti 7636 pacienti (vidējais vecums 70,2 gadi), kuriem laikā, kad tika iekļauta pētījumā, nebija pazīmju par smadzeņu išēmiju. 10 gadu novērošanas periodā 807 pacienti cieta no insulta (460 išēmisks, 74 hemorāģisks un 273 neprecizēts), savukārt tiem, kuri tika ārstēti ar neselektīviem NPL un selektīviem COX-2 inhibitoriem, bija lielāks insulta risks (RR 1,72). un attiecīgi 2, 75), salīdzinot ar pacientiem, kuri saņēma selektīvus COX-1 inhibitorus (indometacīnu, piroksikāmu, ketoprofēnu, flubiprofēnu un apazonu). Jāuzsver, ka vislielākais insulta risks starp neselektīviem NSPL tika konstatēts naproksēnam (RR 2,63; 95% TI: 1,47–4,72), un starp selektīviem COX-2 inhibitoriem rofekoksibs bija visnedrošākais attiecībā uz rašanos. insulta (RR 3,38, 95% TI 1,48–7,74). Tādējādi šajā pētījumā tika konstatēts, ka selektīvo COX-2 inhibitoru lietošana gados vecākiem pacientiem ievērojami biežāk nekā citu NPL lietošana izraisa insulta attīstību.

NPL negatīvā ietekme uz nieru darbību

Nefrotoksicitāte ir viena no visbiežāk sastopamajām zāļu blakusparādībām, kas saistītas ar NPL lietošanu, un katru gadu Amerikas Savienotajās Valstīs 2,5 miljoni cilvēku cieš no nieru darbības traucējumiem ārstēšanas laikā ar šīs grupas zālēm.
NPL toksiskā ietekme uz nierēm var izpausties kā prerenāla azotēmija, hiporenīna hipoaldosteronisms, nātrija aizture organismā, hipertensija, akūts intersticiāls nefrīts un nefrotiskais sindroms. Galvenais nieru darbības traucējumu cēlonis ir NPL ietekme uz vairāku PG sintēzi. Viens no galvenajiem nieru darbību regulējošajiem PG ir PGE2, kas, mijiedarbojoties ar EP1 receptoru, kavē Na + un ūdens reabsorbciju savākšanas kanālā, t.i., tam ir natriurētiska iedarbība. Ir konstatēts, ka EP3 receptors ir iesaistīts ūdens un nātrija hlorīda uzsūkšanās aizture nierēs, un EP4 regulē hemodinamiku nieru glomerulos. Jāatzīmē, ka prostaciklīns paplašina nieru arteriolus, un tromboksānam A2, gluži pretēji, ir izteikta vazokonstriktīva iedarbība uz glomerulārajiem kapilāriem, kas izraisa glomerulārās filtrācijas ātruma samazināšanos. Tādējādi PGE2 un prostaciklīna ražošanas samazināšanos, ko izraisa NPL lietošana, pavada asins plūsmas samazināšanās nierēs, kas izraisa nātrija un ūdens aizturi.
Vairākos pētījumos konstatēts, ka gan selektīvie, gan neselektīvie NPL var izraisīt akūtu nieru disfunkciju, turklāt neselektīvo NPL lietošana tiek uzskatīta par vienu no hroniskas nieru mazspējas (CRF) cēloņiem. 2 epidemioloģisko pētījumu rezultāti liecina, ka RR hroniskas nieru mazspējas gadījumā ārstēšanas laikā ar NPL ir robežās no 2 līdz 8.
Liela mēroga retrospektīvā pētījumā, kas tika veikts Amerikas Savienotajās Valstīs, iesaistot vairāk nekā 350 000 pacientu, tika pētīta dažādu NPL ietekme uz akūtu nieru disfunkciju (definēta kā kreatinīna līmeņa paaugstināšanās par vairāk nekā 50%). Tika konstatēts, ka NPL lietošana bija saistīta ar paaugstinātu akūtas nieru mazspējas risku (pielāgotā RR 1,82; 95% TI: 1,68-1,98), salīdzinot ar zāļu lietošanu šajā grupā. Nieru bojājumu risks ievērojami mainījās atkarībā no NPL, savukārt zāļu toksicitāte palielinājās, samazinoties tā selektivitātei pret COX-2. Piemēram, rofekoksibam (RR 0,95), celekoksibam (RR 0,96) un meloksikāmam (RR 1,13) praktiski nebija negatīvas ietekmes uz nieru darbību, savukārt indometacīnam (RR 1,94), ketorolakam (RR 2,07), ibuprofēnam (RR 2,25) un lielas ASS devas (RR 3,64) ievērojami palielināja nieru darbības traucējumu risku. Tādējādi šis pētījums neuzrādīja selektīvo COX-2 inhibitoru ietekmi uz akūtas nieru disfunkcijas attīstību.
Šī iemesla dēļ pacienti ar augsta riska Jāizvairās no nieru darbības traucējumiem, gan neselektīviem NPL lielās devās, gan superselektīviem COX-2 inhibitoriem, kas arī var izraisīt nieru darbības traucējumus.

Secinājums

Šobrīd ārsta arsenālā ir liels skaits dažādu NPL, kas atšķiras gan pēc efektivitātes, gan pēc NLR spektra. Runājot par NPL drošību, jāuzsver, ka zāļu selektivitāte attiecībā pret COX izoformām lielā mērā nosaka, kuri orgāni un sistēmas izraisa NLR. Piemēram, neselektīviem NPL ir gastrotoksiska iedarbība, tie var pasliktināt nieru darbību, gluži pretēji, mūsdienīgāki ļoti selektīvie COX-2 inhibitori (pirmkārt koksibi) bieži izraisa trombotiskas komplikācijas – infarktu un insultu. Kā ārsts var izvēlēties labāko narkotiku starp tik daudziem NPL? Kā līdzsvarot efektivitāti un drošību? Dati no daudziem klīniskiem pētījumiem un metaanalīzēm liecina, ka NPL ar vidējo selektivitātes indeksu pret COX-2 (piemēram, meloksikams) lielākoties nesatur nevēlamās blakusparādības, kas raksturīgas gan neselektīvajām, gan superselektīvajām zālēm.

Literatūra

1. Conaghan P.G. Nemierīga desmitgade NPL: jaunākās klasifikācijas, epidemioloģijas, salīdzinošās efektivitātes un toksicitātes koncepcijas // Rheumatology international. 2011. sēj. 32(6). P. 1491–1502.
2. Karatejevs A.E., Uspenskis Ju.P., Pakhomova I.G., Nasonovs E.L. Īss kurss NPL vēsturē // Zinātniskā un praktiskā reimatoloģija. 2012. Nr.52(3). 101.–116.lpp.
3. Karatejevs A.E., Aļeiņikova T.L. Eikozanoīdi un iekaisumi // Mūsdienu reimatoloģija. 2016. Nr.10(4). 73.–86.lpp.
4. Ricciotti E., FitzGerald G.A. Prostaglandīni un iekaisums // Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2011. sēj. 31(5). 986.–1000. lpp.
5. Kirkby N.S., Chan M.V., Zaiss A.K. un citi. Sistemātisks konstitutīvās ciklooksigenāzes-2 ekspresijas pētījums: NF-κB un NFAT transkripcijas ceļu loma // Proc Natl Acad Sci USA. 2016. sēj. 113(2). 434.–439. lpp.
6. Xu S., Rouzer C.A., Marnett L.J. Oxicams, nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu klase un ne tikai // IUBMB Life. 2014. sēj. 66(12). 803.–811. lpp.
7. Asghar W., Jamali F. COX-2 selektīvā meloksikāma ietekme uz miokarda, asinsvadu un nieru riskiem: sistemātisks pārskats // Inflammopharmacology. 2015. sēj. 23. P. 1–16.
8. Karatejevs A.E., Nasonovs E.L., Jahno N.N. un utt. Klīniskās vadlīnijas"Nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu (NPL) racionāla izmantošana klīniskajā praksē" // Mūsdienu reimatoloģija. 2015. Nr.1(9). 4.–23.lpp.
9. Wallace J.L. Prostaglandīni, NPL un kuņģa gļotādas aizsardzība: kāpēc kuņģis nesagremo pats sevi? // Physiol Rev. 2008. Vol. 88(4). P. 1547–1565.
10. Llorente Melero M.J., Tenias Burillo J.M., Zaragoza Marcet A. Salīdzinošā biežums kuņģa-zarnu trakta augšdaļā, kas saistīta ar atsevišķiem nesteroīdiem pretiekaisuma līdzekļiem // Rev Esp Enferm Dig. 2002. sēj. 94(1). P. 13–18.
11. Garcia Rodriguez L.A., Barreales Tolosa L. Augšējo kuņģa-zarnu trakta komplikāciju risks tradicionālo NPL un COXIB lietotāju vidū vispārējā populācijā // Gastroenteroloģija. 2007. sēj. 132. P. 498–506.
12. Yang M., Wang H. T., Zhao M. et al. Tīkla metaanalīze, salīdzinot relatīvi selektīvus COX-2 inhibitorus pret koksibiem, lai novērstu NPL izraisītus kuņģa-zarnu trakta bojājumus // Medicīna (Baltimore). 2015. sēj. 94(40). P.e1592.
13. Rostom A., Goldkind L., Laine L. Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi un aknu toksicitāte: sistemātisks pārskats par randomizētiem kontrolētiem pētījumiem artrīta pacientiem // Clin Gastroenterol Hepatol. 2005. sēj. 3. P. 489–498.
14. Traversa G., Bianchi C., Da Cas R. et al. Kohortas pētījums par hepatotoksicitāti, kas saistīta ar nimesulīdu un citiem nesteroīdiem pretiekaisuma līdzekļiem // BMJ. 2003. sēj. 327. P. 18–22.
15. Sanchez-Matienzo D., Arana A., Castellsague J., Perez-Gutthann S. Aknu traucējumi pacientiem, kuri tiek ārstēti ar COX-2 selektīviem inhibitoriem vai neselektīviem NPL: spontāno ziņojumu gadījuma/negadījuma analīze // Clin Ther. 2006. sēj. 28(8). P. 1123–1132.
16. Bessone F. Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi: kāds ir faktiskais aknu bojājuma risks? // Pasaules J Gastroenterols. 2010. sēj. 16(45). P. 5651–5661.
17. Donati M., Conforti A., Lenti M.C. un citi. Akūta un nopietna aknu bojājuma risks, kas saistīts ar nimesulīdu un citiem NPL: dati no narkotiku izraisīta aknu bojājuma gadījuma kontroles pētījuma Itālijā // Br J Clin Pharmacol. 2016. sēj. 82(1). 238.–248. lpp.
18. Ieteikumi selektīvu un neselektīvu nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu lietošanai: American College of Rheumatology baltais papīrs // Arthritis Rheum. 2008. sēj. 59(8). 1058.–1073. lpp.
19. Varas-Lorenzo C., Riera-Guardia N., Calingaert B. et al. Miokarda infarkta un atsevišķu nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu novērošanas pētījumu metaanalīze // Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2013. sēj. 22(6). 559.–570. lpp.
20. Bhala N., Emberson J., Merhi A. et al. Nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu ietekme uz asinsvadu un augšējo kuņģa-zarnu trakta darbību: atsevišķu dalībnieku datu metaanalīzes no randomizētiem pētījumiem // Lancet. 2013. sēj. 382(9894). 769.–779. lpp.
21. Arfe A., Scotti L., Varas-Lorenzo C. et al. Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi un sirds mazspējas risks četrās Eiropas valstīs: ligzdots gadījumu kontroles pētījums // BMJ. 2016. sēj. 354. P. i4857.
22. Varas-Lorenzo C., Riera-Guardia N., Calingaert B. et al. Insulta risks un NPL: sistemātisks novērojumu pētījumu pārskats // Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2011. sēj. 20(12). P. 1225–1236.
23. Haag M.D., Bos M.J., Hofman A. et al. Nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu ciklooksigenāzes selektivitāte un insulta risks // Arch Intern Med. 2008. sēj. 168(11). P. 1219–1224.
24. Whelton A., Hamilton C.W. Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi: ietekme uz nieru darbību // J Clin Pharmacol. 1991. sēj. 31(7). 588.–598. lpp.
25. Fisenko V. Dažādas ciklooksigenāzes, prostaglandīnu un nieru aktivitātes izoformas // Vrach. 2008. 12.nr. 8.–11.lpp.
26. Gulbis S.K., Rūdijs D.W., Lasseters K.K. un citi. Ciklooksigenāzes-2 inhibīcijas ietekme uz nieru darbību gados vecākiem cilvēkiem, kuri saņem diētu ar zemu sāls saturu. Randomizēts, kontrolēts pētījums // Ann Intern Med. 2000. sēj. 133. P. 1–9.
27. Grifins M.R., Jareds A., Rejs V.A. Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi un akūta nieru mazspēja gados vecākiem cilvēkiem // Am J Epidemiol. 2000. sēj. 151(5). 488.–496. lpp.
28. Rossat J., Maillard M., Nussberger J. et al. Selektīvas ciklooksigenāzes 2 inhibīcijas ietekme uz nierēm pacientiem ar normotensīvu sāls daudzumu // Clin Pharmacol Ther. 1999. sēj. 66. P. 76–84.
29. Perneger T.V., Whelton P.K., Klag M.J. Nieru mazspējas risks, kas saistīts ar acetaminofēna, aspirīna un nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu lietošanu // N Engl J Med. 1994. sēj. 331(25). P. 1675–1679.
30. Sandler D.P., Burr F.R., Weinberg C.R. Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi un hroniskas nieru slimības risks // Ann Intern Med. 1991. sēj. 115(3). 165.–172. lpp.
31. Lafrance J.P., Miller D.R. Selektīvi un neselektīvi nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi un akūtu nieru bojājumu risks // Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2009. sēj. 18(10). 923.–931. lpp.