Pēctransfūzijas transplantāta pret saimniekorganismu slimība. Transplantāta pret saimniekorganismu slimība: vispārīga informācija Medicīniskās aprūpes kvalitātes novērtēšanas kritēriji

Reakcija" transplantāts pret saimnieku(GVHD) jeb “sekundārā slimība” attīstās lielākajai daļai pacientu pēc kaulu smadzeņu transplantācijas ar smagu kombinētu imūndeficītu. Transplantāta pret saimniekorganismu slimība rodas kā kaulu smadzeņu transplantācijas komplikācija pacientiem ar aplastisko anēmiju un leikēmiju. Dažreiz tas var būt asins pārliešanas rezultāts imūndeficīta saņēmējam. Smagāka (iedzimta) GVHD forma ir mātes limfocītu mijiedarbības rezultāts ar histokompatibilitātes antigēniem imūndeficīta augļa audos.

Reakcija attīstās šādos apstākļos: 1. transplantātam jābūt imunoloģiskai aktivitātei; 2. recipienta audos jāsatur antigēni, kuru donora audos nav (recipienta antigēns svešums imunoloģiski aktīvam donoram); 3. Recipienta imunoloģiskā inerce (pasivitāte), nespēja atgrūst transplantētās donora šūnas.

efektoršūnas transplantāta pret saimnieku slimības gadījumā ir citotoksiskas killer T šūnas. Āda ir galvenais GVHD mērķa orgāns. GVHD un vairāku ādas slimību (sarkanā vilkēde, sklerodermija utt.) pamatā ir kopīgi mehānismi. Imūnhistoķīmiski GVHD ādā atklāj nomācošus citotoksiskus T8+ limfocītus, kas lokalizēti keratinocītos un Langerhansa šūnās (T-killers ir supresoru T-limfocītu veids). Mērķa šūnas epidermā GVHD ir keratinocīti un Langerhansa šūnas.

Transplantāts pret saimnieku slimības klīniskās izpausmes

Akūta transplantāta pret saimniekorganismu slimība izpaužas ar makulopapulāru izsitumu parādīšanos uz ādas, galvenokārt uz sejas, auss, rumpja augšdaļas, plaukstām un pēdām. Spiediena vietās var veidoties burbuļi. Šādi bojājumi ir līdzīgi toksiskai nekrolīzei un bieži noved pie pacienta nāves.

Hroniska transplantāta pret saimniekorganismu slimība ko raksturo vispārējs vai lokalizēts ādas bojājums, un tas ir sadalīts atkarībā no izsitumu veida lihenoīdās un sklerozes fāzēs, kas parasti seko viena pēc otras. Lichenoid papulas ir purpursarkanā krāsā, kas atgādina ķērpju planus elementus, bieži atrodas uz plaukstām un pēdām, bet var būt plaši izplatītas un mēdz saplūst kopā ar niezi. Pēc sevis viņi atstāj intensīvas hiperpigmentācijas perēkļus ar neregulārām kontūrām. Vēlākā sklerozes fāzē uz ādas parādās sablīvēšanās perēkļi, kas atgādina sklerodermiju.

Ādas piedēkļi tajā pašā laikā tie atrofējas, bieži veidojas alopēcija. Āda bojājumos zaudē savu elastību, parādās atrofijas, hipo- un hiperpigmentācijas zonas.

Akūta transplantāta pret saimniekorganismu slimība ko raksturo epidermas bazālo šūnu un matu folikulu epitēlija vakuolāra deģenerācija, kas tiek apvienota ar limfocītu iekļūšanu epidermā un maziem limfocītu infiltrātiem dermā. Bieži tiek novērota ar limfu saistīta keratinocītu apoptoze (šādi apoptotiski izmainīti keratinocīti atrodas blakus ciešā saskarē ar intraepidermālajiem limfocītiem - satelītu nekroze). Palielinoties vakuolārajai distrofijai, epidermas atslāņošanās notiek ar pūslīšu veidošanos. GVHD smagumu parasti nosaka epidermas bojājuma smagums: ar 1. pakāpes GVHD rodas bazālo šūnu vakuolāra distrofija.

II pakāpi raksturo apoptoze keratinocīti ar masīvu limfocītu iekļūšanu epidermā un III pakāpē palielinās dermas limfocītu perivaskulāra infiltrācija. IV pakāpes GVHD raksturo epitēlija šūnu nekroze, parakeratozes parādīšanās un epidermas nekrolīzes gadījumā - dermas papilu pietūkums. GVHD ādas izpausmju smagums parasti ir tieši atkarīgs no limfocītu skaita, kas infiltrējas epidermā un dermā.

Hroniska transplantāta pret saimniekorganismu slimība. Agrīnā lihenoīdā hroniskā GVHD histoloģiskās izmaiņas ir līdzīgas idiopātiskā ķērpju plānam. Tiek atzīmēta smaga hiperkeratoze, bazālo keratinocītu vakuolāra deģenerācija. Zem epidermas veidojas infiltrāts, kurā ietilpst limfocīti, eozinofīlie leikocīti, noteikts daudzums plazmocītu un pigmentu saturošas šūnas (melanofori). Atšķirība starp šo infiltrātu un infiltrātu ķērpju plānā ir tā mazāks blīvums un lielāka to veidojošo šūnu dažādība (ar ķērpju planusu infiltrāts sastāv galvenokārt no limfocītiem).

Vēlīnā sklerozes fāze hroniska transplantāta pret saimniekorganismu slimība ko raksturo sklerodermijai līdzīga histoloģiska aina: veidojas epidermas atrofija, vietām saglabājas bazālo keratinocītu vakuolāra deģenerācija. Arī ādas piedēkļi atrofē. Dermā palielinās melanoforu skaits, tiek atzīmēti fokālie perivaskulāri limfocītu infiltrāti, kas var atrasties arī ap ādas piedēkļiem. Sklerozes izmaiņas galvenokārt aptver dermas papilāru slāni. Tas maina kolagēna šķiedru sastāvu, palielinās I tipa prokolagēna saturs. Parādās aktīvi fibroblasti, audu bazofīli, limfocīti, makrofāgi un melanofori.

Klīniskajā praksē, lai kompensētu iedzimts imūndeficīts vai iegūtā nepietiekamība dažreiz spiesti ķerties pie asinsrades un limfoīdo audu šūnu transplantācijas. Tā kā šūnu transplantāts satur imūnkompetentas šūnas, parasti šīs šūnas attīsta reakciju uz saņēmēja antigēniem. Reakciju sauc par transplantāta pret saimniekorganismu slimību (GVHD).

Lai eksperimentāli reproducētu GVHD, ir jāievēro šādi nosacījumi:

1) saņēmējam jābūt tolerants ievadīt svešas šūnas;

2) transplantētajām šūnām jābūt imunoloģiskai kompetencei;

3) starp donora un recipienta šūnām ir jābūt antigēnām atšķirībām.

Eksperimentā reakciju novērtē vai nu ar pieaugumu liesa vai limfmezgli, vai ar imunoloģiski inerta recipienta nāvi, kurš saņēma limfocītus no ģenētiski atšķirīga donora.

Viens no GVHD variantiem ir šūnu masas un skaita palielināšanās limfmezglos, kas ir reģionālā līdz svešu limfocītu injekcijas vietai. Reakcijas iestatīšanas shēma ir parādīta rīsi. 9.5.

Pelēm (A*B)F1 vienas ķepas spilventiņā injicē limfocītus no viena no vecākiem (A vai B). Recipients ir imunoloģiski tolerants pret ievadītajām šūnām, jo hibrīdā ir pilnībā pārstāvēti vecāku antigēni. Pēc 7 dienām nosaka šūnu masu vai skaitu popliteālajā (šūnu injekcijas vietā) limfmezglā. Šūnu skaita attiecība "eksperimentālajā" limfmezglā pret šūnu skaitu "kontroles" mezglā dod GVHD indeksu. Ja pieredzes un kontroles attiecība ir lielāka par 1,3, reakcija tiek uzskatīta par pozitīvu.

Ievadītie svešie limfocīti atpazīst nesaistītus recipienta antigēnus un veido antigēnam specifisku reakciju. Atpazīšanas procesā ir iekļautas divas limfocītu apakšpopulācijas: prekursori CD8 T šūnas un priekšteči CD4 T šūnas. Reakcijas rezultāts ir nobriedušu CD8 T šūnu uzkrāšanās.

Šūnu skaits liesā vai limfmezglā palielinās ne tikai injicēto limfocītu proliferācijas dēļ, bet arī recipienta paša šūnu piesaistīšanas rezultātā reakcijas zonai.

dabiskie slepkavas,dabiskie slepkavas(Angļudabisks slepkava šūnas(NK šūnas)) - liela granula limfocīti ar citotoksicitāti pret audzējsšūnas un inficētās šūnas vīrusi. Pašlaik NK šūnas tiek uzskatītas par atsevišķu klasi. limfocīti. NK veikt citotoksisku un citokīns- ražošanas funkcijas. NK ir viena no svarīgākajām šūnu sastāvdaļām iedzimta imunitāte. NK veidojas limfoblastu (visu limfocītu kopējie prekursori) diferenciācijas rezultātā. Viņiem nav T-šūnu receptori, CD3 vai virsmas imūnglobulīniem, bet parasti tiem ir CD16 un CD56 marķieri cilvēkiem vai NK1.1/NK1.2 marķieri dažiem peļu celmiem. Apmēram 80% NK pārnēsā CD8.

Šīs šūnas tika sauktas par dabiskām killer šūnām, jo saskaņā ar agrīnajām idejām tām nebija nepieciešama aktivizēšana, lai nogalinātu šūnas, kurām nebija marķieru. galvenais histokompatibilitātes komplekss Es rakstu.

NK galvenā funkcija ir to ķermeņa šūnu iznīcināšana, kuras nenes uz to virsmas MHC 1 un tādējādi nav pieejams pretvīrusu imunitātes galvenās sastāvdaļas darbībai - T-slepkavas. MHC1 daudzuma samazināšanās uz šūnas virsmas var būt saistīta ar šūnas pārveidošanu vēža šūnā vai vīrusu, piemēram, papilomas vīrusa un HIV, darbību.

NK spēju atpazīt "savējo" un "svešo" uz šūnām nosaka virsmas receptori. NK ir sarežģīta sistēma receptoriem kas atpazīst paša ķermeņa šūnu molekulas. Turklāt NK ir daudz receptoru stress-inducēti šūnu ligandi, kas norāda uz šūnu bojājumiem. Šie receptori ietver dabiskos citotoksicitātes receptorus (NCR), NKG2D, kas aktivizē NK citotoksiskās funkcijas.

Citokīnu receptori

Citokīni spēlē galveno lomu NK aktivizēšanā. Tā kā šīs molekulas vīrusu infekcijas laikā izdala šūnas, tās kalpo kā signāls NK, ka ir vīrusu patogēni. NK aktivācija ietver citokīnus IL-12, IL-15, IL-18, IL-2 un CCL5.

Fc receptori

NK, piemēram makrofāgi,neitrofīli Un tuklo šūnas, satur Fc receptorus, kas aktivizē šūnu, kad tie ir saistīti ar antivielu Fc fragmentiem. Tas ļauj NK uzbrukt inficētām šūnām vienlaikus ar humorālo reakciju un līzešūnas ar no antivielām atkarīgu citotoksisku efektu.

Aktivizējoši un inhibējoši receptori

Vispārējā shēma. NK signālu kavēšana un aktivizēšana.

Lai novērstu uzbrukumu neskartām šūnām, uz NK virsmas ir regulējošo receptoru sistēma (inhibējošie NK šūnu receptori). Šos receptorus var iedalīt 2 lielās ģimenēs:

killer lektīniem līdzīgi receptori ( KLR) - receptoru homologi - lektīni No tipa.

killer šūnu imūnglobulīniem līdzīgi receptori ( KIRs) - receptori, kas satur imūnglobulīns- patīk domēni.

Regulējošie receptori, saistās ar neskartām molekulām MHC es, inducē inhibējošu signālu, nomācot NK aktivāciju.

Aktivizējošo NK receptoru saistīšanās ar to ligandiem (kas atrodas tikai uz bojātām šūnām) aktivizē NK citotoksisko funkciju.

Transplantāta pret saimniekorganismu slimība ir dzīvībai bīstams stāvoklis, kas attīstās pēc alogēnas kaulu smadzeņu transplantācijas un var izraisīt smagus ievainojumus. iekšējie orgāni. Visbiežāk tas notiek pacientiem ar novājinātu imunitāti. Ja donora limfocīti atpazīst recipienta antigēnus, rodas imūnreakcija, kuras laikā recipienta šūnām uzbrūk donora citotoksiskie T-limfocīti. Raksturīga transplantāta pret saimnieku slimības izpausme ir smaga pancitopēnija.

A. Klīniskā aina. Makulopapulāri izsitumi ir raksturīgi uz ausu ļipiņām, kakla, plaukstām, krūškurvja augšdaļas un muguras. Uz mutes gļotādas veidojas čūlas, piešķirot tai bruģakmens seguma izskatu, dažreiz tas parādās balts pārklājums atgādina mežģīnes. Tipisks drudzis. Ieslēgts agrīnās stadijas izteikta hiperbilirubinēmija. Pancitopēnija saglabājas visā slimības laikā. Smagos gadījumos rodas spēcīga asiņaina caureja. Pacienti mirst no aknu mazspējas, dehidratācijas, vielmaiņas traucējumiem, malabsorbcijas sindroma, asins zuduma un pancitopēnijas. Transplantāta pret saimniekorganismu reakcija attīstās šādos gadījumos.

1. Pārlejot neapstarotos asins komponentus ar imūndeficītu, piemēram, ar ļaundabīgi audzēji(īpaši limfogranulomatoze), primārie imūndeficīti un pacienti pēc orgānu transplantācijas. HIV infekcija nepalielina transplantāta pret saimnieku slimības risku.

2. Ar HLA neapstarotu asins komponentu pārliešana imūnkompetentiem pacientiem reti izraisa transplantāta pret saimniekorganismu slimību. Tomēr ir aprakstīti transplantāta pret saimniekorganismu slimības gadījumi pēc viņu bērnu ar HLA saderīgu asiņu pārliešanas vecākiem. Acīmredzot šajos gadījumos reakcija "transplantāts pret saimnieku" ir saistīta ar to, ka vecāki ir heterozigoti vienam no HLA gēniem, un viņu bērni ir homozigoti.

3. Iekšējo orgānu transplantācija. Visbiežāk transplantāta pret saimnieku slimība attīstās aknu transplantācijas laikā, jo tajā ir daudz limfocītu. Transplantāta pret saimniekorganismu slimība parasti rodas, ja starp donora un saņēmēja HLA antigēniem ir liela līdzība. Nieru un sirds transplantācijas gadījumā transplantāta pret saimniekorganismu slimība ir reta.

4. Alogēna kaulu smadzeņu transplantācija. Transplantāta pret saimniekorganismu slimība ir izplatīta alogēnas kaulu smadzeņu transplantācijas komplikācija. Saņēmēja iekšējo orgānu bojājumi reakcijas attīstības laikā ir līdzīgi transplantēto orgānu bojājumiem to atgrūšanas laikā. Lai novērstu reakcijas, tiek nozīmēti ciklosporīns, metotreksāts un kortikosteroīdi. Neskatoties uz profilaksi, vieglas transplantāta pret saimniekorganismu slimības izplatība ir aptuveni 30–40%, un vidēji smaga vai smaga – 10–20%. Slimību transplantāts pret saimnieku alogēnās kaulu smadzeņu transplantācijas gadījumā retāk pavada hematopoēzes nomākums nekā citu orgānu transplantācijas gadījumā.

B. Diagnoze. Diagnoze tiek ieteikta, pamatojoties uz anamnēzi un fizisko pārbaudi. Ādas, aknu, mutes gļotādas un kuņģa-zarnu trakta biopsija atklāj limfocītu infiltrātus. Kuņģa-zarnu trakta gļotādā bieži tiek atzīmēts apoptozes attēls. Tomēr transplantāta pret saimniekorganismu slimības diagnozi nevar noteikt, pamatojoties uz biopsijas datiem. Kaulu smadzeņu izmeklēšana atklāj aplaziju (ja vien reakciju nav izraisījusi kaulu smadzeņu transplantācija). Ja no limfocītu infiltrāta ir iespējams iegūt pietiekamu limfocītu skaitu HLA antigēnu noteikšanai, tiek konstatēts, ka tie ir donora izcelsmes un HLA antigēnu ziņā ir līdzīgi recipienta limfocītiem. Tas apstiprina diagnozi.

B. Profilakse un ārstēšana. Riska faktori ir ļaundabīgo audzēju ķīmijterapija un staru terapija, primārie imūndeficīti, iepriekš veikta orgānu transplantācija, asins komponentu pārliešana no tuviem radiniekiem, intrauterīnā asins komponentu pārliešana. Riska faktoru klātbūtnē tiek pārlieta tikai apstarotā eritrocītu masa (30 Gy), lai novērstu transplantāta pret saimniekorganismu slimību. Pacientiem ar imūndeficītu jāizvairās no brāļu un māsu asins komponentu pārliešanas. Ja no šādas pārliešanas nevar izvairīties, asins komponenti tiek apstaroti. Transplantāta pret saimnieku slimības ārstēšana ir neefektīva, vairumā gadījumu tā beidzas ar nāvi: 84% pacientu mirst pirmajās 3 slimības nedēļās.

1. Antitimocītu un antilimfocītu imūnglobulīni ir neefektīvi transplantāta pret saimniekorganismu slimībā, ko izraisa asins komponentu pārliešana.

2. Veicot imūnsupresīvu terapiju, lai novērstu transplantāta pret saimnieku slimību, ko izraisa iekšējo orgānu transplantācija, rodas šādas grūtības.

A. Kortikosteroīdu, citostatisko līdzekļu, antilimfocītu imūnglobulīna, muromonaba-CD3 lietošana donora limfocītu nomākšanai uz imūnsupresijas fona, ko izraisa transplantāta pret saimniekorganismu slimība, palielina oportūnistisku infekciju risku.

B. Imunosupresijas pavājināšanās, kas nepieciešama donora limfocītu atgrūšanai, var izraisīt transplantētā orgāna atgrūšanu.

3. Slimību transplantāts pret saimnieku, kas rodas pirmajās 100 dienās pēc alogēnās kaulu smadzeņu transplantācijas, ārstē ar lielām kortikosteroīdu devām. Ja tie ir neefektīvi, tiek nozīmēts antitimocītu imūnglobulīns vai muromonab-CD3. Hronisku transplantāta pret saimniekorganismu slimību, kas attīstās ne agrāk kā 100 dienas pēc transplantācijas, ārstē ar kortikosteroīdu, azatioprīna un ciklosporīna kombināciju. Laika gaitā, kad recipientam attīstās imunoloģiska tolerance pret donora antigēniem, transplantāta pret saimniekorganismu slimība var spontāni izzust. Dažos gadījumos tas var būt pat noderīgi. Tādējādi pacientiem ar leikēmiju, kuriem pēc alogēnas kaulu smadzeņu transplantācijas attīstās transplantāta pret saimniekorganismu reakcija, ir mazāka iespēja piedzīvot recidīvus.

Transplantāta pret saimniekorganismu slimība ir dzīvībai bīstams stāvoklis, kas attīstās pēc alogēnas kaulu smadzeņu transplantācijas un var izraisīt nopietnus iekšējo orgānu bojājumus. Visbiežāk tas notiek pacientiem ar novājinātu imunitāti. Ja donora limfocīti atpazīst recipienta antigēnus, rodas imūnreakcija, kuras laikā recipienta šūnām uzbrūk donora citotoksiskie T-limfocīti. Raksturīga transplantāta pret saimnieku slimības izpausme ir smaga pancitopēnija.

A. klīniskā aina. Makulopapulāri izsitumi ir raksturīgi uz ausu ļipiņām, kakla, plaukstām, krūškurvja augšdaļas un muguras. Uz mutes gļotādas veidojas čūlas, piešķirot tai bruģakmens seguma izskatu, dažreiz parādās balts pārklājums, kas atgādina mežģīnes. Tipisks drudzis. Agrīnās stadijās tiek atzīmēta hiperbilirubinēmija. Pancitopēnija saglabājas visā slimības laikā. Smagos gadījumos rodas spēcīga asiņaina caureja. Pacienti mirst no aknu mazspējas, dehidratācijas, vielmaiņas traucējumiem, malabsorbcijas sindroma, asins zuduma un pancitopēnijas. Transplantāta pret saimniekorganismu reakcija attīstās šādos gadījumos.

1. Pārlejot neapstarotos asins komponentus ar imūndeficītu, piemēram, ar ļaundabīgiem audzējiem (īpaši limfogranulomatozi), primāriem imūndeficītiem un pacientiem pēc orgānu transplantācijas. HIV infekcija nepalielina transplantāta pret saimnieku slimības risku.

2. Pacientiem ar normālu imunitāti reti tiek veikta ar HLA nesaderīgu asins komponentu pārliešana. Tomēr ir aprakstīti transplantāta pret saimniekorganismu slimības gadījumi pēc viņu bērnu ar HLA saderīgu asiņu pārliešanas vecākiem. Acīmredzot šajos gadījumos reakcija "transplantāts pret saimnieku" ir saistīta ar to, ka vecāki ir heterozigoti vienam no HLA gēniem, un viņu bērni ir homozigoti.

4. Alogēna kaulu smadzeņu transplantācija. Transplantāta pret saimniekorganismu slimība ir izplatīta alogēnas kaulu smadzeņu transplantācijas komplikācija. Saņēmēja iekšējo orgānu bojājumi reakcijas attīstības laikā ir līdzīgi transplantēto orgānu bojājumiem to atgrūšanas laikā. Lai novērstu reakcijas, tiek nozīmēti ciklosporīns, metotreksāts un kortikosteroīdi. Neraugoties uz profilaksi, vieglas transplantāta pret saimniekorganismu slimības izplatība ir aptuveni 30–40%, un vidēji smaga vai smaga – 10–20%. Slimību transplantāts pret saimnieku alogēnās kaulu smadzeņu transplantācijas gadījumā retāk pavada hematopoēzes nomākums nekā citu orgānu transplantācijas gadījumā.

B. Diagnostika. Diagnoze tiek ieteikta, pamatojoties uz anamnēzi un fizisko pārbaudi. Ādas, aknu, mutes gļotādas un kuņģa-zarnu trakta biopsija atklāj limfocītu infiltrātus. Kuņģa-zarnu trakta gļotādā bieži tiek atzīmēts apoptozes attēls. Tomēr transplantāta pret saimniekorganismu slimības diagnozi nevar noteikt, pamatojoties uz biopsijas datiem. Kaulu smadzeņu izmeklēšana atklāj aplaziju (ja vien reakciju nav izraisījusi kaulu smadzeņu transplantācija). Ja no limfocītu infiltrāta ir iespējams iegūt pietiekamu skaitu limfocītu HLA antigēnu noteikšanai, tiek konstatēts, ka tie ir donora izcelsmes un ir līdzīgi recipienta limfocītiem HLA antigēnos. Tas apstiprina diagnozi.

IN. Profilakse un ārstēšana. Riska faktori ir ļaundabīgo audzēju ķīmijterapija un staru terapija, primārie imūndeficīti, iepriekš veikta orgānu transplantācija, asins komponentu pārliešana no tuviem radiniekiem, intrauterīnā asins komponentu pārliešana. Riska faktoru klātbūtnē tiek pārlieta tikai apstarotā eritrocītu masa (30 Gy), lai novērstu transplantāta pret saimniekorganismu slimību. Pacientiem ar imūndeficītu jāizvairās no brāļu un māsu asins komponentu pārliešanas. Ja no šādas pārliešanas nevar izvairīties, asins komponenti tiek apstaroti. Transplantāta pret saimnieku slimības ārstēšana ir neefektīva, vairumā gadījumu tā beidzas ar nāvi: 84% pacientu mirst pirmajās 3 slimības nedēļās.

1. Antitimocīts Un antilimfocītiskie imūnglobulīni transplantāta pret saimnieku slimības gadījumā, ko izraisa asins komponentu pārliešana, tie ir neefektīvi.

2. Veicot imūnsupresīvu terapiju, lai novērstu orgānu transplantācijas izraisītu transplantātu pret saimniekorganismu, rodas šādas grūtības.

b. Imunosupresijas pavājināšanās, kas nepieciešama donora limfocītu atgrūšanai, var izraisīt transplantētā orgāna atgrūšanu.

3. Transplantāts pret saimnieku slimību, kas rodas pirmajās 100 dienās pēc alogēnās kaulu smadzeņu transplantācijas, tiek ārstēta ar lielām kortikosteroīdu devām. Ja tie ir neefektīvi, tiek nozīmēts antitimocītu imūnglobulīns vai muromonab-CD3. Hronisku transplantāta pret saimniekorganismu slimību, kas attīstās ne agrāk kā 100 dienas pēc transplantācijas, ārstē ar kortikosteroīdu, azatioprīna un ciklosporīna kombināciju. Laika gaitā, kad recipientam attīstās imunoloģiska tolerance pret donora antigēniem, transplantāta pret saimniekorganismu slimība var spontāni izzust. Dažos gadījumos tas var būt pat noderīgi. Tādējādi pacientiem ar leikēmiju, kuriem pēc alogēnas kaulu smadzeņu transplantācijas attīstās transplantāta pret saimniekorganismu reakcija, ir mazāka iespēja piedzīvot recidīvus.

Catad_tema Pediatrija - raksti

Hroniska transplantāta pret saimniekorganismu slimība bērniem. Klīniskās vadlīnijas.

Hroniska transplantāta pret saimniekorganismu slimība bērniem

ICD 10: D89.8

Apstiprināšanas gads (pārskatīšanas biežums): 2016 (pārskata ik pēc 3 gadiem)

ID: KR528

Profesionālās asociācijas:

Nacionālā bērnu hematologu un onkologu biedrība

Apstiprināts

Piekritu

Veselības ministrijas Zinātniskā padome Krievijas Federācija __ __________201_

Hroniska transplantāta pret saimniekorganismu slimība

Saīsinājumu saraksts

GVHD — transplantāta pret saimniekorganismu slimība

HSCT - hematopoētisko cilmes šūnu transplantācija

IR — Karnofska indekss

IL - Lansky indekss

BSA - ķermeņa virsmas laukums

GIT - kuņģa-zarnu trakts

MMF - mikofenolāta mofetils

ECP - ekstrakorporālā fotoferēze

CsA - ciklosporīns A

CNI - kalcineirīna inhibitori

AST - aspartātaminotransferāze

ALAT - alanīna aminotransferāze

GGTP - gamma-glutamiltranspeptidāze

EKG - elektrokardiogramma

Ultraskaņa - ultraskaņa

FVD - ārējās elpošanas funkcija

CT datortomogrāfija

IVIG - intravenozi imūnglobulīni

Termini un definīcijas

Hematopoētisko cilmes šūnu transplantācija - metode atsevišķu iedzimtu un iegūtu hematoloģisko, onkoloģisko un imūno slimību ārstēšanai, kuras pamatā ir paša pacienta patoloģiskās asinsrades aizstāšana ar donora normālu asinsradi.

Hematopoētisko cilmes šūnu alogēna transplantācija- transplantācijas veids, kad kā transplantātu izmanto radniecīga vai nesaistīta donora asinsrades cilmes šūnas.

Komentārs: ir arī autologa hematopoētisko cilmes šūnu transplantācija. Atšķirībā no alogēnās, šāda veida terapijā tiek izmantotas savas, iepriekš sagatavotas, asinsrades cilmes šūnas.

Hematopoētiskās cilmes šūnas - Hematopoētiskās cilmes šūnas - asinsrades cilmes šūnas, kas spēj dalīties un diferencēties dažādās nobriedušu eritroīdu šūnu populācijās (leikocītos, eritrocītos, trombocītos u.c.); transplantētie HSC spēj atjaunot hematopoētisko sistēmu, ja tā ir bojāta slimības vai pamatslimības ķīmijterapijas dēļ.

Intravenozi imūnglobulīni - preparāti, kas satur galvenokārt normālu cilvēka IgG. Tie ir izgatavoti no tūkstošiem veselu donoru apvienotas plazmas, izmantojot īpašas attīrīšanas un vīrusu inaktivācijas metodes.

Širmera tests- oftalmoloģijā izmantotā metode asaru veidošanās izpētei

1. Īsa informācija

1.1. Definīcija

Hroniska transplantāta pret saimniekorganismu slimība ir multisistēmiska alo- un autoimūna slimība, kas rodas pēc hematopoētisko cilmes šūnu alogēnās transplantācijas un ko raksturo imūnsistēmas disregulācija, imūndeficīts, dažādu orgānu bojājumi un disfunkcija.

1.2. Etioloģija un patoģenēze

Transplantāta pret saimnieku slimība (GVHD) ir smaga klīniski nozīmīga komplikācija pēc alogēnas. hematopoētisko cilmes šūnu transplantācija (HSCT). Hroniska GVHD parasti rodas vairāk nekā 3 mēnešus pēc HSCT, un tā ir sarežģīta slimība, kas ietver daudzus orgānus un sistēmas. Tas bieži izraisa smagu invaliditāti pacientiem, kā arī ir riska faktors smagu infekcijas komplikāciju attīstībai uz dziļas imūnsistēmas disregulācijas fona.

Svarīga loma šīs komplikācijas patoģenēzē ir imunoloģiska konflikta attīstībai starp donora nobriedušiem T-limfocītiem un saņēmēja šūnām, kas prezentē antigēnus. Mūsdienu izpratne par hronisku patoģenēzi? GVHD izskatās šādi: 1) T šūnu nobriešana no donora cilmes šūnām saņēmēja aizkrūts dziedzerī noved pie centrālās? negatīvs? atlase; 2) T šūnu aktivizēšana un paplašināšana, kas atpazīst un uzbrūk nepolimorfiem epitopiem; 3) Autoreaktīvo klonu veidošanās uz alloreaktivitātes un imūnsupresijas fona; 4) Pastāvīga (hroniska) antigēnu stimulācija veicina patoloģiskā procesa noturību un saasināšanos.
B-limfocīti kopā ar T-limfocītiem sniedz būtisku ieguldījumu patoloģiskā procesa attīstībā, jo tie prezentē antigēnus CD4+ T-šūnām. .

1.3. Epidemioloģija

Hroniskas GVHD sastopamība ir 25–80% pirmajos 2 gados pēc HSCT. Pat ar transplantāciju no HLA identiska brāļa un māsas, hroniskas GVHD biežums tiek reģistrēts 40% gadījumu. 5 gadu kopējā dzīvildze šīs komplikācijas ekstensīvām formām nepārsniedz 40%.

Papildus HLA nesaderībai faktori augsta riska hroniskas GVHD attīstība ir akūta GVHD anamnēzē un pacienta vecākais vecums. Paaugstināts hroniskas GVHD risks ir pierādīts ar perifēro asiņu cilmes šūnu transplantāciju, atšķirībā no kaulu smadzeņu transplantācijas: attiecīgi 67 pret 54%. Tas var būt saistīts ar ievērojami lielāku nobriedušu imūnkompetentu T šūnu devu transplantāciju.

Biežākās patoloģiskā procesa lokalizācijas ir mutes dobums (89%), āda (81%), kuņģa-zarnu trakts (48%), aknas (47%), acis (47%).

60% gadījumu hroniskas GVHD klīniskās izpausmes parādās pēc "iedomātas" labklājības perioda uz akūtas GVHD remisijas fona. 13% pacientu hronisks GVHD pārvēršas no akūtām GVHD izpausmēm. 27% gadījumu tas notiek de novo, tas ir, bez iepriekšējas akūtas GVHD.

1.4 ICD-10 kodēšana

D89.8– citi specifiski traucējumi, kas saistīti ar imūno mehānismu, kas citur nav klasificēti

1.5. Klasifikācija

1.5.1. Hroniskas GVHD klasifikācija, pamatojoties uz slimības izplatību :

Lokalizēta forma - ādas bojājumi un/vai aknu funkcionālie traucējumi.

Plaša forma - iesaistīšanās citu orgānu un sistēmu (papildus ādai un aknām) patoloģiskajos procesos, piemēram, mutes gļotādas, sklēras, muskuļu, fasciju, locītavu, kuņģa-zarnu trakta, maksts, plaušu utt.)

.5.2 Hroniskas GVHD smaguma pakāpes noteikšana*,** . :

Vieglajai hroniskas GVHD formai ir raksturīga 1–2 orgānu vai vietu (izņemot plaušas) iesaistīšanās bez klīniski nozīmīgiem funkcionāliem traucējumiem (maksimums 1 punkts visos ietekmētajos orgānos).
Mērens - vismaz viena orgāna vai vietas iesaistīšanās ar klīniski nozīmīgu, bet ne plašu disfunkciju (maksimums 2 punkti), vai trīs vai vairāk orgānu bez traucētas klīniskās funkcijas (maksimums 1 punkts katrā orgānā).
Smags - ievērojams disfunkcija (3 punkti katrā orgānā) vai plaušu bojājums (2 punkti vai vairāk).

*Atsevišķu orgānu un sistēmu bojājumu smagums tiek novērtēts pēc īpašas skalas, pamatojoties uz punktu sistēmu (skatīt B pielikumu)

** Palīgmateriāls hroniskas GVHD smaguma noteikšanai ir sniegts B pielikumā

2. Diagnostika

Sūdzības un anamnēze

Jebkuru sūdzību esamība pacientam, tostarp tās, kas, šķiet, nav HSCT problēma, izmeklējošajam ārstam jānovērtē, ņemot vērā hroniskas GVHD attīstības iespējamību.

IN sākuma stadija slimības, pacients var sūdzēties par ādas sausumu un lobīšanos, sausumu un pārmērīgi trausliem matiem, priekšlaicīga nosirmošana mati, sausa mute, jutība pret skābiem un pikantiem ēdieniem. Acu bojājumus pavada sūdzības par sausumu, niezi un "smilšu" sajūtu acīs un fotofobiju. Ja tiek ietekmēts kuņģa-zarnu trakts, pacienti parasti zaudē svaru, var sūdzēties par anoreksiju, sliktu dūšu, vemšanu un izkārnījumu traucējumiem. Raksturīgās sūdzības plaušu audu bojājumu gadījumā ir nogurums, elpas trūkums ar nelielu, iepriekš pārvarētu, fizisku piepūli. Locītavu stīvums, sāpes locītavās un muskuļos, nespēja pilnvērtīgi veikt kustības var liecināt par muskuļu un skeleta sistēmas bojājumiem. Sievietes, kurām veikta HSCT, var sūdzēties par maksts sausumu un sāpēm.

Papildus iepriekš aprakstītajām raksturīgajām sūdzībām pacientam var būt arī citas mazāk specifiskas, bet tajā pašā laikā, kas liecina par noteiktām funkcionālām problēmām, kuras arī nedrīkst atstāt bez uzmanības un novērtējuma attiecībā uz pēctransplantācijas problēmu gaitu. pacientam.

2.2. Fiziskā pārbaude

Fiziskā pārbaude ir svarīgs solis hroniskas GVHD diagnozes noteikšanā. Jau sākotnējā izmeklēšanas un fiziskā stāvokļa novērtēšanas stadijā dati par svara zudumu var būt par pamatu turpmākai pacienta padziļinātai izmeklēšanai.

Pārbaudot ādu, var konstatēt hiper- un hipopigmentācijas perēkļus, ādas sausumu un lobīšanos. Ādas bojājumu agrīnā fāze var atgādināt plakano ķērpju. Bojājumi var būt plakani vai pacelti, sākot no daudzstūru papulām līdz tipiskākiem bojājumiem. Vēlākā fāzē tiek novērota poikilodermijas attīstība. Smagus ādas bojājumus var raksturot ar sklerodermiju, kas bieži izraisa locītavu kontraktūru veidošanos un kustību ierobežojumus. Varbūt alopēcijas attīstība un nagu plākšņu zudums.

Sklerotisku ādas izmaiņu klātbūtne pacientam var padarīt neiespējamu plaši atvērt muti izmeklēšanai. Pārbaudot mutes dobumu, var atklāties hiperkeratoīdas plāksnes un lihenoīdi, kā arī stomatīts vai čūlaini bojājumi.

Acu pārbaudē var atklāt blefarītu plakstiņu eritēmas un pietūkuma veidā, kā arī keratokonjunktivītu, kas būtu par pamatu padziļinātai apskatei un konsultācijai ar oftalmologu, lai noteiktu visu problēmu loku un nozīmētu specifisku terapiju. .

Locītavu ģeometrijas izmaiņas un kustību traucējumi vai ierobežotas kustības var būt ne tikai sklerodermijas, bet arī smagākos gadījumos locītavu bojājuma rezultāts.

Ar plaušu bojājumiem var rasties apgrūtināta elpošana un bronhiolīta auskultācijas pazīmes.

Ja pacientam ir poliserozīts, var konstatēt pazīmes, kas liecina par izsvīdumu pleiras dobumos, apslāpētiem sirds toņiem ar hidroperikardītu, brīva šķidruma klātbūtni vēdera dobums.

Ginekoloģiskās izmeklēšanas laikā var konstatēt maksts gļotādas atrofiju un iespējamas cicatricial izmaiņas.

Parasti smaga hroniska GVHD ir patoloģisks simptomu komplekss, kas sastāv no daudzām problēmām. Tomēr ir iespējami arī atsevišķi atsevišķu orgānu un sistēmu bojājumi, saistībā ar kuriem katrs no iepriekš minētajiem fiziskās apskates laikā atklātajiem traucējumiem var būt neatkarīga hroniskas GVHD klīniska izpausme.

2 .3 Laboratorijas diagnostika

Ieteicams veikt bioķīmisko asins analīzi, lai novērtētu aknu funkcionālo stāvokli, pamatojoties uz kopējā bilirubīna un tā frakciju (tiešā un netiešā bilirubīna), sārmainās fosfatāzes, ALAT un ASAT, GGTP līmeņa noteikšanu.

Komentāri: Galvenie aknu bojājumu diagnostikas kritēriji hroniskas transplantāta pret saimnieka slimības gadījumā ir laboratoriskie testi, kas norāda uz tā funkcionālo stāvokli. Bioķīmisko parametru līmenis ir arī kritērijs aknu bojājuma smaguma novērtēšanai, kas attiecīgi var ietekmēt hroniskas GVHD smagumu (skatīt B pielikumu).

komentāri: šim pētījumam jābūt regulāram (1 reizi 14 dienās) pacientiem, kuri saņem GVHD terapiju ar kalcineirīna inhibitoriem (takrolīms, ciklosporīns A), lai savlaicīgi diagnosticētu toksisko nefropātiju un veiktu pasākumus GVHD terapijas algoritma maiņai.

Ieteicams izmērīt kalcineirīna inhibitoru (takrolima, ciklosporīna A) koncentrāciju. Pacientiem, kuri saņem terapiju ar šīs grupas zālēm, jāveic 1 reizi 2 nedēļās (vismaz 1 reizi 30 dienās). Šis pētījums ir nepieciešams, lai pielāgotu devu un nodrošinātu zāļu terapeitisko koncentrāciju.

Ieteicams veikt vispārēju klīnisku asins analīzi. Hematopoēzes stāvokļa novērtēšana ir nepieciešams laboratoriskās diagnostikas posms pacientam ar hronisku GVHD. Viens no nelabvēlīgiem faktoriem šīs komplikācijas gaitā ir trombocitopēnija.

komentāri: Hematopoēzes stāvokļa novērtējums ir svarīgs pacientam ar hronisku GVHD, taču tas ne vienmēr ir izšķirošs, jo gandrīz 50% pacientu klīniskajā asins analīzē nav izmaiņu.

Asins analīzes, lai noteiktu imūnglobulīnu G līmeni.

komentāri: pētījumi ir nepieciešami galvenokārt pacientiem, kuri saņem terapiju, lai noteiktu GVHD diagnozi. Intensīva imūnsupresīvā terapija ir faktors, kas negatīvi ietekmē imunoloģisko atjaunošanos. Šajā sakarā reizi mēnesī ir nepieciešams kontrolēt imūnglobulīnu G līmeni, lai savlaicīgi diagnosticētu to skaita samazināšanos zem normas, kas būtu iemesls aizstājterapijai ar intravenoziem imūnglobulīnu preparātiem.

2.4 Instrumentālā diagnostika

Lai apstiprinātu diagnozi, vai diferenciāldiagnoze ar citiem patoloģiskiem stāvokļiem ieteicamas šādas instrumentālās diagnostikas metodes:

FGDS ar kuņģa gļotādas biopsiju un 12 divpadsmitpirkstu zarnas čūlu. Endoskopiskā izmeklēšana ir svarīgs pētījums gļotādas stāvokļa novērtēšanai, kā arī kuņģa-zarnu trakta bojājumu diagnozes un smaguma histoloģiskai apstiprināšanai, pamatojoties uz biopsijas materiālu.

Kolonoskopija ar gļotādas biopsiju. Plkst histoloģiskā izmeklēšana biopsija atklāja dziedzeru deģenerāciju, pašu plāksnes fibrozi, submucous un serozi.

PVD novērtējums. Plaušu traumu pavada FEV un FZhE samazināšanās, kā arī vidējā izelpas spēka samazināšanās.

Datortomogrāfija. Viena no raksturīgajām CT-grafiskajām plaušu bojājuma pazīmēm hroniskas GVHD simptomu kompleksā ir bronhiolīta pazīmes. Laika gaitā var rasties sekundāras izmaiņas plaušu fibrozes formā.

Pamatnes izmeklēšana ar spraugas lampu. Radzenes granularitāte ir raksturīga patoloģiskā procesa pazīme hroniskas GVHD simptomu kompleksā.

Širmera tests. Acs "sausuma" pakāpes diagnostika.

Komentāri: Katra no tālāk norādītajām instrumentālajām metodēm tiek veikta, lai diagnosticētu atsevišķu orgānu un sistēmu bojājumus, un šajā sakarā katras no tām iegūtie rezultāti ir pietiekami, lai apstiprinātu hronisku GVHD un pārbaudītu patoloģiskā procesa lokalizāciju.

3. Ārstēšana

3.1. Konservatīvā ārstēšana

Hroniskas GVHD terapijas galvenais mērķis ir izārstēt šo komplikāciju.

Dažos gadījumos pacientiem joprojām ir nepieciešama ilgstoša (dažreiz mūža) terapija, un tāpēc GVHD tiek kontrolēts, izmantojot minimālu imūnsupresīvu zāļu komplektu (opcijas), ja iespējams, neizmantojot glikokortikosteroīdus kā ilgstošu terapiju.

3.1.1. Pirmās līnijas terapija hroniskai GVHD ārstēšanai

Kā pirmā terapijas līnija ir ieteicama kalcineirīna inhibitoru un glikokortikosteroīdu (metilprednizolona) kombinācija.

Komentāri:

Kalcineirīna blokatori (takrolīms vai ciklosporīns A).

Ciklosporīns A (CsA). Perorāla zāļu lietošana sākas ar devu 3 mg / kg 2 reizes dienā (kopā dienas devu 6 mg/kg); ja nepieciešams lietot zāļu intravenozo formu, ciklosporīnu ordinē devā 2 mg / (kg dienā) (pagarināta ikdienas infūzija 24 stundas).

Takrolims. Perorāla zāļu lietošana sākas ar devu 0,03 mg / kg 2 reizes dienā (kopējā dienas deva 0,06 mg / kg); ja nepieciešams lietot zāļu intravenozo formu, takrolīmu ordinē devā 0,015 mg / kg dienā (pagarināta ikdienas infūzija 24 stundas).

Prednizolonu ordinē devā 1 mg / kg 2 nedēļas, klīniskas uzlabošanās gadījumā terapija tiek pakāpeniski atcelta pēc simptomu izzušanas. Izņemšana notiek pakāpeniski 6 nedēļu laikā

pēc kalcineirīna blokatoru iecelšanas ir jākontrolē zāļu koncentrācija un bioķīmiskie parametri (urīnviela, kreatinīns, bilirubīns, ALAT, ASAT), lai ievērotu terapeitisko koncentrāciju un kontrolētu terapijas toksicitāti. Ciklosporīna terapeitiskā koncentrācija - 100-400 ng / ml; Takrolīma terapeitiskā koncentrācija ir 5–15 ng/ml.

3.1.2. Otrās līnijas terapija hroniskai GVHD ārstēšanai

Plašs otrās līnijas terapijas iespēju klāsts ir saistīts ar nepieciešamību izvēlēties efektīvu un drošu terapiju konkrētam pacientam.

Otrās rindas terapijas izrakstīšanas iemesli:

stāvokļa pasliktināšanās,

jauna orgāna bojājumu izpausmes,

klīnisku uzlabojumu trūkums pēc 1 mēneša no terapijas sākuma,

nespēja samazināt prednizolona devu līdz mazākam par 1 mg/kg pēc 1 mēneša

Otrās līnijas zāles:

Komentāri: izrakstot NMF, ir jāatceras liela atkārtotas aktivizēšanas iespējamība vīrusu infekcijas(galvenokārt CMV), kā arī iespēja attīstīt GVHD līdzīgu enteropātiju, kurā klīniskās un histoloģiskās izmaiņas imitē, tas ir, tās var kļūdaini uzskatīt par GVHD izpausmēm.

Komentāri: attīstoties citopēnijai, ieteicams pārtraukt terapiju, līdz asins aina normalizējas (vai atgriežas pie sākotnējām vērtībām).

Hroniskas GVHD ar ādas bojājumiem sklerodermijas formā ar nejutīgumu pret kalcineirīna blokatoriem ieteicams parakstīt sirolimus 0,25–0,5 mg devā.

Komentāri: Ārstēšanas laikā ar vorikonazolu sirolīma deva jāsamazina līdz 0,1 mg dienā.

Lai kontrolētu hronisku GVHD, ir ieteicama terapija, kuras mērķis ir B-šūnu apakšpopulācijas izskaušana. Rituksimaba dozēšanas režīms ir 375 mg/m2 x reizi nedēļā, 4 injekciju kurss.

R Ieteicams izrakstīt mazas metotreksāta devas 5-10 mg/m2 reizi nedēļā; [ GVHD11, 23].

Komentāri: Ja leikocītu līmenis samazinās zem 2 tūkstošiem / μl un trombocītu līmenis zem 50 tūkstošiem / μl, ir nepieciešams pauze, līdz rādītāji normalizējas. Nākotnē metotreksāta devu var samazināt, lai novērstu mielotoksicitāti.

Bronhopulmonālo bojājumu gadījumā etanerceptu ieteicams izrakstīt pēc shēmas: Deva 0,8 mg/kg x 1 reizi nedēļā.

3.1.3. Cita apstrāde

Komentāri: Šo terapijas metodi var veikt tikai specializētā klīnikā ar pieredzi un atbilstošu tehnisko atbalstu. Terapijas efektivitāte tiek novērtēta ne agrāk kā 8 ECP procedūras Tehnoloģijas pamatā ir asins šūnu mononukleārās frakcijas ekstrakorporālā ultravioletā apstarošana pēc sensibilizācijas ar 8-metoksipsoralēnu. Metodes darbības mehānisms ir kodolšūnu apoptozes indukcija, pro-iekaisuma citokīnu ražošanas kavēšana, pretiekaisuma citokīnu ražošanas palielināšanās, T-limfocītu aktivācijas samazināšanās un limfocītu prekursoru diferenciācija pret T-regulējošām šūnām.

Ar fascītu un mutes gļotādas un barības vada bojājumiem ieteicama torakoabdominālā apstarošana.

Komentāri: Šo terapijas metodi var veikt tikai specializētā klīnikā ar pieredzi un atbilstošu tehnisko atbalstu.

3.2. Papildterapija

Ieteicams veikt regulāru pavadošo terapiju, kuras mērķis galvenokārt ir infekcijas komplikāciju profilakse, kuru risks ir ārkārtīgi augsts imūnsupresīvās terapijas fona apstākļos.

Komentāri: ārstēšanas mērķis ir stabilizēt stāvokli un novērst jaunas infekcijas epizodes, gatavojoties HSCT.

Imūnsupresīvās terapijas klātbūtne pat tad, ja nav infekcijas perēkļu, ir iemesls:

Pretsēnīšu terapija ar flukonazolu devā 4-6 mg / kg

Pneimocistītas infekcijas profilakse ar kotrimoksazola devu 5 mg/kg

Antibakteriālā terapija ar antibiotikām plašs diapozons darbības. Izvēles zāles ir azitromicīns 5 mg/kg.

Intravenozo imūnglobulīnu preparāti ar imūnglobulīnu līmeņa pazemināšanos serumā zem 4 g / l. Vienreizēja deva - 400 mg / kg

4. Rehabilitācija

Hronisks GVHD bieži izraisa ierobežotas pacienta funkcijas. Šādiem pacientiem ieteicams ierobežot fiziskā aktivitāte. Ir atļauts veikt fizioterapijas vingrinājumus, kuru mērķis ir novērst locītavu kontraktūras, elpošanas vingrinājumus. Atpūtas un atveseļošanās procedūras var veikt sanatorijās tajā pašā ģeogrāfiskajā apgabalā, kurā dzīvo pacients. Insolācija, sauļošanās, peldēšana atklātā ūdenī ir kontrindicēta. Rehabilitācijas ārsts izraksta individuālu rehabilitācijas ārstēšanas programmu, kas var ietvert: fizioterapija, masāža, peldēšana, fizioterapija, kineziterapija, psihoterapija, mūzikas terapija un citas.

Noteiktām pacientu grupām, piemēram, ar neiroloģiskiem un/vai kognitīviem traucējumiem, neirologs nosaka kursu. rehabilitācijas terapija. Tas pats attiecas uz pacientiem ar sirdsdarbības traucējumiem (kardiotrofiskās terapijas kurss), osteopēniju un aseptisku nekrozi (bisfosfonāti, vingrošanas terapija). Pacientiem ar selektīvu B-šūnu imūndeficītu ir paredzēta IVIG aizstājējtransfūzija. Pacientiem ar neinfekciozām vēlīnām plaušu komplikācijām plānoti inhalācijas terapijas, vingrošanas terapijas un drenāžas masāžas kursi.

Kustību korekcijas bloks, kas ir īpaši svarīgs pacientiem ar hronisku GVHD, ietver diagnostikas un korekcijas daļas. Diagnostikas daļa ietver:

Bruninx-Ozeretsky motorisko prasmju pārbaude,

stabilometriskais pētījums,

Dinamometrija.

Koriģējošā daļa satur dažādas aktivitātes, kuru mērķis ir:

motorisko prasmju korekcija,

Līdzsvara un koordinācijas attīstība,

Paaugstinot tolerances līmeni pret anaerobām slodzēm,

Propriocepcijas līmeņa paaugstināšana.

Tā ietver kineziterapiju grupā un individuāli, motorisko kustību treniņu, nodarbības peldbaseinā, nodarbības ārstnieciskās vingrošanas zālē, izmantojot simulatorus, robotu mehanoterapiju ar bioatgriezenisko saiti.

Pacienta ar hronisku GVHD ambulatorā novērošana ietver ārsta darbu sadarbībā ar šādiem dienestiem:

klīniskās diagnostikas laboratorija,

funkcionālās diagnostikas nodaļa,

profesionāļu konsultācijas,

vingrošanas terapijas un masāžas nodaļa,

fizioterapijas nodaļa,

psiholoģiskā atbalsta nodaļa,

Medicīnisko pakalpojumu izmantošanas algoritms - uzņemot pacientu, vissvarīgākā ir HSCT ārsta apskate ar izmeklējumu klāsta modifikāciju katram pacientam atsevišķi.

Kā obligātie izmeklējumi pacientiem ar hronisku GVHD procesā ambulances novērošana ir -

pilnīga asins aina (ar leikocītu formula, ESR),

izvietoti bioķīmiskā analīze(ieskaitot nieru un aknu darbības rādītājus, elektrolītus, lipīdu profilu, LDH)

vispārēja urīna analīze,

asins analīze seruma imūnglobulīnu G noteikšanai,

koagulogramma;

EKG, vēdera dobuma un nieru ultraskaņa, mazais iegurnis (meitenēm), vairogdziedzera ultraskaņa, elpošanas funkcija (ar elpošanas funkcijas izmaiņām indicēta plaušu CT),

Konsultējošie speciālisti: oftalmologs, zobārsts, endokrinologs, ginekologs, gastroenterologs, psihologs, rehabilitācijas speciālists.

Pacienta citu speciālistu konsultācijas nepieciešamību un laboratoriskās diagnostikas metodes nosaka hematologs individuāli katram pacientam.

5. Profilakse un uzraudzība

Pacientiem ar hronisku GVHD nav izstrādāti īpaši profilakses pasākumi. Vienīgā profilakses iespēja ir piemērotas ierobežojošas terapijas izvēle ar pēc iespējas drošāku profilu.

6. Papildu informācija, kas ietekmē slimības gaitu un iznākumu

	Exodus vārdi	Iznākuma raksturojums
	Veselības atgūšana	Pilnīga visu simptomu izzušana, nav hroniskas GVHD atlikušās ietekmes.
	Atveseļošanās ar pilnīgu fizioloģiskā procesa vai funkcijas atjaunošanu	Var rasties pilnīga visu simptomu izzušana, atlikušie efekti, astēnija utt.
	Atveseļošanās ar daļēju fizioloģiskā procesa, funkcijas pārtraukšanu vai orgāna daļas zudumu	Gandrīz pilnīga visu simptomu izzušana, bet ir atlikušās sekas atsevišķu funkcionālo traucējumu daļēju pārkāpumu veidā
	Remisija	Hroniskas GVHD klīnisko, laboratorisko un instrumentālo pazīmju pilnīga izzušana, ja nepieciešama uzturošā terapija.
	Stāvokļa uzlabošana	Simptomu smaguma samazināšana bez ārstēšanas, vienlaikus saglabājot vajadzību pēc uzturošās terapijas.
	Stabilizācija	Pozitīvas un negatīvas dinamikas trūkums hroniskas slimības gaitā

Uztura prasības un ierobežojumi

Veicot kombinētu imūnsupresīvu terapiju, pacientiem ieteicams ievērot diētu ar zemu baktēriju daudzumu.

Attīstoties nepietiekamam uzturam un nepietiekamam uzturam, uztura speciālists iesaka izmantot šādas uztura atbalsta un uztura stāvokļa korekcijas shēmas (atbilstoši sākotnējiem uztura stāvokļa un kuņģa-zarnu trakta stāvokļa rādītājiem):

Normāls sākotnējais uztura stāvoklis.

Uztura atbalsts un korekcija netiek veikta

Uztura trūkums.

Tiek noteikts hiperkaloriju polimēru apstrādes maisījums (ja pieļaujams)

Tiek noteikts izokalorisks polimēru apstrādes maisījums (ar hiperkaloriju nepanesamību)

Tiek nozīmēts oligomēru ārstēšanas maisījums (ar esošiem gremošanas/absorbcijas traucējumiem)

Audu nelīdzsvarotība (slēpts proteīna-enerģijas deficīts vai slēpta aptaukošanās). Muskuļu masa un somatisko proteīnu kopums ir samazināts salīdzinājumā ar relatīvi augstām ķermeņa tauku vērtībām

Liekais svars vai aptaukošanās

Ir iespējams izrakstīt izokalorisku vai hiperkalorisku (ja pieļauj) polimēru maisījumu

Medicīniskās aprūpes kvalitātes novērtēšanas kritēriji

Kritēriji	Nozīme
Tika veikta bioķīmiskā asins analīze (pie sākotnējās diagnozes)	Ne īsti
Tika veikta bioķīmiskā asins analīze ar kopējo bilirubīna un tā frakciju (tiešo un netiešo bilirubīnu), sārmainās fosfatāzes, ALAT un ASAT, GGTP (primārās diagnozes) noteikšanu.	Ne īsti
Veikta asins analīze, lai noteiktu imūnglobulīna G līmeni	Ne īsti
Kalcineirīna inhibitoru koncentrācija tika noteikta pacientiem, kuri saņēma terapiju ar šīs grupas zālēm.	Ne īsti
Veikta patoģenētiskā terapija	Ne īsti
Pavadošā terapija	Ne īsti
Izvadījis rehabilitācijas kursu	Ne īsti

Bibliogrāfija

Salivans K.M. Transplantāta pret saimniekorganismu slimība. In: Forman S. J., et al., eds. Kaulu smadzeņu transplantācija. Boston: Blackwell Scientific Publications; 1994. gads; 339-62. Zecca M., Prete A., Rondelli R. u.c. Hroniska transplantāta pret saimniekorganismu slimība bērniem: sastopamība, riska faktori un ietekme uz iznākumu. Asinis 2002; 100(4): 1192-200

Zecca M., Prete A., Rondelli R. u.c. Hroniska transplantāta pret saimniekorganismu slimība bērniem: sastopamība, riska faktori un ietekme uz iznākumu. Asinis 2002; 100(4): 1192-200

Atkinsons K., Horovics M.M., Gale R.P. u.c. Hroniskas transplantāta un saimnieka slimības riska faktori pēc HLA identiskas kaulu smadzeņu transplantācijas. Asinis 1990; 75:2459-64

Salivans K.M., Agura E., Anasetti K. u.c. Hroniska transplantāta pret saimniekorganismu slimība un citas kaulu smadzeņu transplantācijas vēlīnās komplikācijas. Semin Hematol 1991; 28:250-259

Šulmans H.M., Salivans K.M., Veidens P.L. Hronisks transplantāta un saimnieka sindroms cilvēkam – ilgtermiņa klinopatoloģisks pētījums ar 20 Sietlas pacientiem. Am J Med 1980; 69:204-217

Filipovičs A, Veisdorfs D, Pavletičs S u.c. Nacionālo veselības institūtu konsensa attīstības projekts par klīnisko pētījumu kritērijiem hroniskas transplantāta pret saimniekorganismu slimības gadījumā: I. Diagnostikas un stadijas darba grupas ziņojums. Asins un smadzeņu transplantācijas bioloģija. 2005. gads; 11:945-955

Šūberts M.M., Salivans K.M., Mortons T.H. u.c. Hroniskas transplantāta pret saimniekorganismu slimības perorālas izpausmes. Arch Intern Med 1984; 144:1591-5

Vogelsang G.B. Hroniska transplantāta pret saimniekorganismu slimība. British Journal of Hematology 2004, 125, 435-454

Akpek G., Chinratanalab W., Lee L. u.c. Kuņģa-zarnu trakta iesaistīšanās hroniskā transplantāta pret saimniekorganismu slimībā: klīniski patoloģisks pētījums. Asins un smadzeņu transplantācijas bioloģija, 2003; 9, 46-51

Pavletic S, Lee S, Socie G u.c. Hroniska transplantāta un saimnieka slimība: Nacionālā veselības institūta konsensa attīstības projekta ietekme uz klīnisko pētījumu kritērijiem. Bone Marrow Transplantation 2006, 38(10):645-51

Wolf D, Schleuning M, von Harsdorf S u.c. Konsensa konference par klīnisko praksi hroniskas GVHD gadījumā: hroniskas transplantāta pret saimniekorganismu slimības otrās līnijas ārstēšana. Biol asins smadzeņu transplantācija. 2011. gads; 17:1-17

Tomblyn M, Chiller T, Einsele H u.c. Vadlīnijas infekcijas komplikāciju novēršanai asinsrades šūnu transplantācijas saņēmēju vidū: globāla perspektīva. Biol asins smadzeņu transplantācija. 2009;15(10):1143-238

Rumjancevs A.G., Mašans A.A. Hematopoētisko cilmes šūnu transplantācija bērniem. Rokasgrāmata ārstiem. M.: MIA, 2003

Lee SJ, Vogelsang G, Gilman A u.c. Aptauja par hroniskas GVHD diagnostiku, pārvaldību un klasifikāciju. Biol asins smadzeņu transplantācija. 2002;8:32-39

Mookerjee B, Altomonte V, Vogelsang G. Glābšanas terapija refraktārai hroniskai transplantāta pret saimnieka slimībai ar mikofenolāta mofetilu un takrolīmu. Kaulu smadzeņu transplantācija. 1999; 24:517-520

Mayer J, Krejci M, Doubek M u.c. Pulsa ciklofosfamīds kortikosteroīdu rezistentai transplantāta pret saimnieku slimībai. Kaulu smadzeņu transplantācija. 2005;35:699-705

Jedlickova Z, Burlakova I, Cook A, Baurmann H, Schwerdtfeger R, Schleuning M. mTOR inhibitori sklerodermatozes hroniskas transplantāta pret saimnieka slimības ārstēšanai pēc alogēnu cilmes šūnu transplantācijas. Kaulu smadzeņu transplantācija. 2009;43 (Pielikums):123

Marty FM, Lowry CM, Cutler CS u.c. Vorikonazola un sirolīma vienlaicīga lietošana pēc alogēnas hematopoētisko cilmes šūnu transplantācijas. Biol asins smadzeņu transplantācija. 2006; 12:552-559

Szabolcs P, Reese M, Yancey KB, Hall RP, Kurtzberg J. Bulloza pemfigoīda kombinēta ārstēšana ar anti-CD20 un anti-CD25 antivielām pacientam ar hronisku transplantāta pret saimniekorganismu slimību. Kaulu smadzeņu transplantācija. 2002;30:327-329

Canninga-van Dijk MR, van der Straaten HM, Fijnheer R, Sanders CJ, van den Tweel JG, Verdonck LF. Anti-CD20 monoklonālo antivielu ārstēšana 6 pacientiem ar terapijai rezistentu hronisku transplantāta pret saimniekorganismu slimību. Asinis. 2004;104:2603-2606

Ratanatharathorn V, Ayash L, Reynolds C u.c. Hroniskas transplantāta pret saimniekorganismu slimības ārstēšana ar anti-CD20 himērisku monoklonālu antivielu. Biol asins smadzeņu transplantācija. 2003; 9:505-511

Cutler C, Miklos D, Kim HT u.c. Rituksimabs pret steroīdiem rezistentas hroniskas transplantāta pret saimniekorganismu slimībai. Asinis. 2006; 108: 756-762

de Lavallade H, Mohty M, Faucher C, Furst S, El Cheikh J, Blaise D. Zemas devas metotreksāts kā glābšanas terapija refraktārai transplantāta pret saimnieku slimībai pēc samazinātas intensitātes kondicionēšanas alogēnu cilmes šūnu transplantācijas. Hematoloģiskā. 2006; 91:1438-1440

Busca A, Locatelli F, Marmont F, Ceretto C, Falda M. Rekombinants cilvēka šķīstošais audzēja nekrozes faktora receptoru saplūšanas proteīns kā steroīdu refraktāras transplantāta pret saimniekorganisma slimības ārstēšana pēc alogēnas hematopoētisko cilmes šūnu transplantācijas. Am J Hematol. 2007;82:45-52

Apisarnthanarax N, Donato M, Korbling M, et al. Ekstrakorporālās fotoferēzes terapija steroīdu rezistentas vai no steroīdiem atkarīgas ādas hroniskas transplantāta pret saimniekorganismu slimības ārstēšanā pēc alogēnu cilmes šūnu transplantācijas: iespējamība un rezultāti. Kaulu smadzeņu transplantācija. 2003;31:459-465

Bisaccia E, Palangio M, Gonzalez J, Adler KR, Rowley SD, Goldberg SL. Ugunsizturīgas hroniskas transplantāta pret saimniekorganismu slimības ārstēšana ar ekstrakorporālu fotoķīmijterapiju. Kaulu smadzeņu transplantācija. 2003;31:291-294

Couriel DR, Hosing C, Saliba R u.c. Ekstrakorporāla fotoķīmijterapija pret steroīdiem rezistentas hroniskas GVHD ārstēšanai. Asinis. 2006;107:3074-3080

Dall'Amico R, Messina C. Ekstrakorporālā fotoķīmijterapija transplantāta pret saimnieku slimības ārstēšanai. Tur Afers. 2002; 6:296-304

Foss FM, DiVenuti GM, Chin K u.c. Ekstrakorporālās fotoferēzes perspektīvais pētījums pret steroīdiem rezistentu vai steroīdu rezistentu plašu hronisku transplantāta pret saimniekorganismu slimību: atbildes reakcijas un izdzīvošanas analīze, iekļaujot prognostiskos faktorus. Kaulu smadzeņu transplantācija. 2005;35:1187-1193

Gorgun G, Miller KB, Foss FM. Ekstrakorporālās fotokemoterapijas imunoloģiskie mehānismi hroniskas transplantāta pret saimniekorganismu slimībā. Asinis. 2002; 100:941-947

Greinix HT, Volc-Platzer B, Kalhs P u.c. Ekstrakorporāla fotoķīmoterapija smagas steroīdu rezistentas akūtas transplantāta pret saimniekorganismu slimības ārstēšanā: izmēģinājuma pētījums. Asinis. 2000; 96: 2426-2431

Bullorsky EO, Shanley CM, Stemmelin GR u.c. Kopējā limfoīdā apstarošana pret zālēm rezistentas hroniskas GVHD ārstēšanai. Kaulu smadzeņu transplantācija. 1993; 11:75-76

Bredeson C, Rumble R.B., Varela N.P. u.c. Ekstrakorporālā fotoferēze transplantāta pret saimniekorganismu slimības ārstēšanā. Curr Oncol, Vol 21: e310-325

Rumjancevs A.G., Mašans A.A., Samočatova E.V. Papildterapijas pamatojums pacientiem pēc hematopoētisko cilmes šūnu transplantācijas. Pavadošā terapija un infekciju kontrole hematoloģiskās un onkoloģiskās slimības; Medpraktik, Maskava 2006, 109.-118.lpp

Pielikums A1. Darba grupas sastāvs

Rumjancevs Aleksandrs Grigorjevičs - FNCTS DGOI ģenerāldirektors. Dmitrijs Rogačovs; Krievijas Zinātņu akadēmijas akadēmiķis, medicīnas zinātņu doktors, profesors

Mašans Aleksejs Aleksandrovičs - ģenerāldirektora vietnieks pētniecības jautājumos, Hematoloģijas, imunoloģijas un šūnu tehnoloģiju institūta (IGIKT) direktors, medicīnas zinātņu doktors, profesors

Balašovs Dmitrijs Nikolajevičs – A.I. vārdā nosauktā Tālo Austrumu valsts optiskā institūta Federālā pētniecības un klīniskā centra Hematopoētisko cilmes šūnu transplantācijas nodaļas vadītājs. Dmitrijs Rogačova, medicīnas zinātņu doktors

Skvorcova Jūlija Valerievna - A.I. vārdā nosauktā Tālo Austrumu valsts optiskā institūta Federālā zinātniskā un praktiskā centra Hematopoētisko cilmes šūnu transplantācijas nodaļas vadītāja vietniece. Dmitrijs Rogačova, medicīnas zinātņu kandidāts

Interešu konflikts prombūtnē.

Hematologi 14.01.21

Pediatri 14.01.08

Ģimenes ārsti 31.08.54

Terapeiti 31.08.49

P1 tabula– Pierādījumu līmeņi

Pārliecības līmenis	Pierādījumu avots
	Perspektīvi randomizēti kontrolēti pētījumi Pietiekams skaits pētījumu ar pietiekamu jaudu, iesaistot liels skaits pacientiem un liela datu apjoma iegūšana Galvenās metaanalīzes Vismaz viens labi izstrādāts randomizēts kontrolēts pētījums Reprezentatīvs pacientu paraugs
	Perspektīvs ar vai bez randomizācijas pētījums ar ierobežotiem datiem Vairāki pētījumi ar nelielu pacientu skaitu Labi izstrādāts perspektīvais kohortas pētījums Metaanalīzes ir ierobežotas, taču tās darbojas labi Rezultāti nav reprezentatīvi mērķauditorijai Labi izstrādāti gadījuma kontroles pētījumi
	Nerandomizēti kontrolēti izmēģinājumi Pētījumi ar nepietiekamu kontroli Randomizēti klīniskie pētījumi ar vismaz 1 būtisku vai vismaz 3 mazākām metodoloģiskām kļūdām Retrospektīvie vai novērošanas pētījumi Klīnisko novērojumu sērija Pretrunīgi dati neļauj sniegt galīgo ieteikumu
	Ekspertu atzinums / dati no ekspertu komisijas ziņojuma, eksperimentāli apstiprināts un teorētiski pamatots

P2 tabula– ieteikumu stipruma līmeņi

Pārliecināšanas līmenis	Apraksts	Atšifrēšana
		Pirmās līnijas metode/terapija; vai kombinācijā ar standarta tehniku/terapiju
		Otrās līnijas metode / terapija; vai standarta tehnikas/terapijas atteikuma, kontrindikāciju vai neefektivitātes gadījumā. Ieteicama blakusparādību uzraudzība
	nav pārliecinošu datu par ieguvumiem vai risku)	Nav iebildumu pret šo metodi/terapiju vai nav iebildumu pret šīs metodes/terapijas turpināšanu
	Nav pārliecinošu I, II vai III līmeņa pierādījumu, kas liecinātu par būtisku ieguvumu salīdzinājumā ar risku, vai spēcīgu I, II vai III līmeņa pierādījumu, kas liecinātu par būtisku risku pār ieguvumu

Pielikums B. Pacientu vadības algoritmi

Lietojumprogrammas algoritms zāles hroniskā GVHD gadījumā.

Hroniskas GVHD gadījumā pēc pareizas diagnozes noteikšanas terapija tiek nozīmēta atkarībā no bojājuma pakāpes: ar ierobežotu procesu, tikai vietējā ārstēšana vai vienu pamata medikamentu (piemēram, takrolīmu vai ciklosporīnu), bet lielu bojājumu gadījumā nepieciešama kombinēta imūnsupresīva terapija (IST) saskaņā ar tālāk norādīto plānu:

Kalcinureīna inhibitori (CsA vai takrolīms) + prednizolons devā 1 mg/kg (ne vairāk kā) 2 nedēļas, klīniskas uzlabošanās gadījumā, pārejot uz pārmaiņus kursu (0,5 mg/kg katru otro dienu) un pakāpeniski pārtraucot pēc izzušanas. simptomiem (abstinences ilgums – vismaz 6 nedēļas). Hronisks GVHD ir jutīgs pret zemām steroīdu devām.

Pasliktināšanās gadījumā, jauna orgāna bojājuma izpausme, klīnisku uzlabojumu neesamība pēc 1 mēneša no terapijas sākuma, nespēja samazināt prednizolona devu līdz mazāk nekā 1 mg/kg pēc 2 mēnešu terapijas, mikofenolāta mofetila lietošana. devā 40 mg/kg kā 3. terapijas sastāvdaļu .

Ja ir prognostiski nelabvēlīgi simptomi (bojājumi vairāk nekā 50% ādas, leikoplakijas klātbūtne, trombocitopēnija mazāka par 100 tūkstošiem / μl, bilirubīna līmeņa paaugstināšanās virs 30 μmol / l), sākotnēja trīskārša imūnsupresija (steroīdi, CNI). , NTF) ir obligāta.

Ar locītavu un / vai plaušu bojājumiem daudzsološa ir ciklofosfamīda lietošana devā 200-400 mg / m2 nedēļā (deva un biežums mainās atkarībā no hematopoēzes).

Visos hroniskas GVHD kombinētās terapijas gadījumos ārstēšanas ilgumam jābūt no 3 līdz 6 mēnešiem, imūnsupresijas samazināšanās sākas ar steroīdu lietošanas pārtraukšanu, pēc tam, ja GVHD neatkārtojas, pakāpeniski tiek atcelta CNI. veikts (par 10% nedēļā), NTF tiek atcelts pēdējā - vienu mēnesi pēc CNI ņemšanas beigām, ja nav negatīvas dinamikas.

Ar simptomu progresēšanu uz trīskāršas imūnsupresijas fona, ciklosporīna A aizstāšanu vai sirolīma pievienošanu. Izolēts ādas bojājums liecina par ekstrakorporālu EPC;

Ja ir pievienoti bronhu obliterējoši plaušu bojājumi, ir racionāli izmantot kombinētu imūnsupresiju, pievienojot etanerceptu 0,8 mg/kg nedēļā vai metotreksātu 10 mg/m2 nedēļā. Varbūt ciklofosfamīda un ekstrakorporālās fotoferēzes izmantošana.

Attīstoties plašam bojājumam, ir indicēta ECF ekstrakorporālā fotoķīmijterapija.

Rezistentās formās pašlaik ir pieņemama Rituksimaba lietošana devā 375 mg/m2 Nr. 4 reizi nedēļā, kam seko pāreja uz ikmēneša lietošanu;

Fascīta un barības vada gļotādu bojājumu klātbūtne liecina par torako-vēdera apstarošanu (apstarošanas lauki - no zoda līdz augšstilbu vidum) 2 Gy devā. Pēc apstarošanas MMF lietošana tiek pārtraukta uz divām nedēļām (agranulocitozes risks).

P 3. tabula. Skala bojājuma pakāpes novērtēšanai hroniskas transplantāta pret saimnieku slimības gadījumā

	0 punkti	1 punkts	2 punkti	3 punkti
Karnofska indekss (IK). Lanska indekss (IL)	IR vai IL = 100%	IR vai IL = 80–90%	IR vai IL = 60–70%	IR vai IL<60%
Iesaistītā ādas laukuma procentuālā daļa (BSA)	Nav simptomu	<18% BSA с признаками заболевания, но без склеротических изменений	19–50% BSA vai virspusējas sklerozes izmaiņas	>50% BSA vai dziļas sklerozes izmaiņas vai mobilitātes traucējumi, čūlaini bojājumi
Mutes dobums	Nav simptomu	Nelieli simptomi, bet neierobežojot iekšķīgas norīšanas iespēju	Mērenas izpausmes ar slimības pazīmēm un daļēju iekšķīgas lietošanas ierobežojumu	Smagi simptomi ar slimības pazīmēm un nopietnu iekšķīgas lietošanas ierobežojumu
	Nav simptomu	Viegls sausums vai asimptomātisks keratokonjunktivīts sicca	Mērens sausums ar daļējiem ikdienas aktivitāšu traucējumiem (piliens vairāk nekā 3 reizes dienā), bez redzes traucējumiem	Smags sausums vai nespēja strādāt acu bojājumu dēļ vai redzes zudums keratokonjunktivīta sicca dēļ
	Nav simptomu	Disfāgija, anoreksija, slikta dūša, vemšana, sāpes vēderā vai caureja bez ievērojama svara zuduma<5%)	Simptomi ir saistīti ar vieglu vai mērenu svara zudumu (5–15%)	Simptomi ir saistīti ar ievērojamu svara zudumu> 15%.
	Normāls	Bilirubīna, sārmainās fosfatāzes, ASAT vai ALAT līmeņa paaugstināšanās vairāk nekā divas normas	Bilirubīns >51,3 µmol/l (3 mg/dl) vai bilirubīns, fermenti -2–5?	Bilirubīns vai fermenti> 5? normas
piespiedu izelpas tilpums 1 s elpošanas funkcija - skala	Nav simptomu Piespiedu izelpas tilpums 1 s >80% vai elpošanas funkcija=1–2	Nelieli simptomi (elpas trūkums, kāpjot pa kāpnēm) Piespiedu izelpas tilpums 1 sekundē 60–79% vai elpošanas funkcija=3–5	Mēreni simptomi (elpas trūkums, ejot lidmašīnā) piespiedu izelpas tilpums 1 s 40-59% vai elpošanas funkcija=6-9	Smagi simptomi (elpas trūkums miera stāvoklī; nepieciešams skābeklis) piespiedu izelpas tilpums 1 sekundē<39% или функция внешнего дыхания=9–12
Locītavas un fascijas	Nav simptomu	Neliels roku vai kāju stīvums, normāla vai nedaudz samazināta kustību aktivitāte, kas neietekmē ikdienas aktivitātes	Roku vai kāju stīvums vai locītavu kontraktūras, eritēma fascīta dēļ	Kontrakcijas ar ievērojamu kustību aktivitātes samazināšanos un izteiktu ikdienas aktivitātes ierobežojumu
Dzimumorgāni	Nav simptomu	Nelieli konstatējumi pārbaudē, nekāda ietekme uz dzimumaktu un minimāls diskomforts ginekoloģiskajā pārbaudē	Mērena prezentācija izmeklēšanā ar vieglu dispareuniju vai diskomfortu ginekoloģiskās izmeklēšanas laikā	Smagi simptomi (striktūras, labiaglutinācija ar čūlainiem bojājumiem) un stipras sāpes dzimumakta laikā vai nespēja iekļūt vagināli

P4 tabula

Hroniskas GVHD smaguma noteikšana, pamatojoties uz datiem, kas iegūti no skalas bojājuma pakāpes novērtēšanai hroniskas transplantāta pret saimniekorganismu slimības gadījumā (skatīt I pielikumu).

Pielikums B. Informācija pacientiem

Transplantāta pret saimniekorganismu slimība (GVHD) ir viena no klīniski nozīmīgajām komplikācijām pēc alogēnās hematopoētiskās cilmes šūnu transplantācijas (HSCT).

Hroniskas GVHD terapija ir ilgstošs process un ne vienmēr izraisa atveseļošanos. Šādos gadījumos pacientam tiek veikta ilgstoša (dažreiz mūža) imūnsupresīvā terapija pēc tam, kad ir izvēlēta visefektīvākā ārstēšana ar minimālu (cik iespējams) blakusparādību profilu.

Papildus imūnsupresīvai terapijai tiek veikta arī ilgstoša pavadošā terapija, kuras mērķis ir novērst infekcijas komplikācijas. Papildu terapeitiskie pasākumi var atšķirties atkarībā no pacienta problēmām un turpmākajiem uzdevumiem.

Medicīnisko pakalpojumu sniegšana pacientiem ar hronisku GVHD tiek veikta gan ambulatorā, gan stacionārā, atkarībā no uzdevumiem, kas tiek izvirzīti vienā vai otrā novērošanas/ārstēšanas posmā.

Vairumā gadījumu pakalpojuma sniegšanai pietiek ar ambulatorās uzraudzības režīmu. Tomēr dažos gadījumos hospitalizācija ir absolūti nepieciešama, īpaši gadījumos, kad tiek pieņemts lēmums par terapiju, kuru nevar (vai nevar adekvāti) veikt ambulatorā veidā.

Atklājot imunoloģiskās tolerances fenomenu, imunologiem un transplantologiem ir pavēries ļoti daudzsološs veids, kā pārvarēt audu nesaderību. Tomēr jau no pirmajiem soļiem, strādājot pie šīs problēmas, pētnieki saskārās ar komplikāciju, ko sauc transplantāta pret saimniekorganismu reakcija (GVHD).

Šī parādība tika atklāta, kad eksperimentā tika izveidots tolerances stāvoklis attiecībā uz imūnkompetentām šūnām, jo īpaši pret kaulu smadzeņu šūnām. Hematopoētisko audu transplantācija bija saistīta ar tīri praktisku prasību, kas saistīta ar staru slimības ārstēšanu, kurā asinsrades audi ir ārkārtīgi dziļi nomākti. Mēģinājumi transplantēt kaulu smadzeņu audus nedeva nekādu efektu, un bieži vien pēc šīs operācijas pacients ātri nomira ar visstraujāk nomāktām organisma imūnās aizsardzības parādībām.

Mēģinājums ieviest kaulu smadzeņu šūnas embrionālajā periodā, lai attīstītu tām imunoloģiskās tolerances stāvokli, noveda pie tā, ka lielākā daļa jaundzimušo dzīvnieku nomira 2-4 nedēļu laikā pēc dzimšanas ar simptomiem, kas liecina par strauju fiziskās attīstības kavēšanos, caureju, dermatīts un asinsizplūdumi iekšējos orgānos. Šādiem dzīvniekiem tika novērota arī splenomegālija, tas ir, palielināta liesa, aknu un limfoīdo audu bojājumi un imūnsupresija.

Tā kā šīs slimības spilgtākais ārējais simptoms bija dzīvnieku punduru augšana, to sauca rangu vai brūču slimība. Pieaugušajiem kaulu smadzeņu transplantācijas laikā tika atzīmēti visi tie paši simptomi, izņemot, protams, punduru augšanu, un slimība arī neizbēgami beidzās ar organisma nāvi.

Šķita, ka transplantāts kļuva imūnagresīvs un “noraidīja” saimniekorganismu, tāpēc arī nosaukums GVHD.

Tika konstatēts, ka GVHD rašanās gadījumā ir jāievēro vairāki nosacījumi:

1. Transplantātam jābūt imunoloģiskai aktivitātei, jo GVHD ir imūna agresija. Tā kā imūnsistēmas šūnas ir ļoti bagātīgi izkaisītas pa visu organismu un daži orgāni ir masveida to uzkrāšanās, izrādījās, ka nav iespējams izraisīt tolerances stāvokli attiecībā uz šādiem audiem (un tāpēc tos pārstādīt): kaulu smadzenes, limfoīdie audi, liesa, aknas, aizkrūts dziedzeris.Šādi stingri ierobežojumi orgānu un audu transplantācijā krasi sašaurina transplantoloģijas iespējas.

2. recipientam jābūt antigēniski svešam imunoloģiski aktīvam transplantam, jo antigēnu nesaderība ir nepieciešama jebkurā imūnprocesā. Diemžēl šis nosacījums, protams, tiek novērots gandrīz jebkurā alogēnā transplantācijā, jo tas tiks pārkāpts tikai orgānu un audu transplantācijas gadījumā starp monozigotiskiem dvīņiem, un tas ir ārkārtīgi reti.

3. Saņēmējam ir jābūt noteiktai imunoloģiskai inercei, tas ir, viņa imūnā aizsardzība viena vai otra iemesla dēļ ir jānomāc, viņam nav jāspēj atgrūst agresora transplantētās šūnas, pretējā gadījumā šīs šūnas tiks iznīcinātas, pirms tām būs laiks veikt agresiju. Citiem vārdiem sakot, transplantāta-pret-saimnieka slimības attīstībai ir jāapsteidz saimnieks-pret-saimnieka slimības attīstība.

Pastāv vairākas šīs imunoloģiskās saimnieka inerces formas:

1. Recipients ir imunoloģiski inerts imūnsistēmas nenobrieduma dēļ(embrijiem vai jaundzimušajiem, riesta slimības attīstība). Tādējādi imunoloģiskās tolerances radīšana pret imūnkompetentām šūnām embrioģenēzes laikā nav iespējama.

2. Saņēmēja imunoloģisko inerci izraisa letāla iedarbība.Šādam pacientam transplantētie asinsrades audi iesakņojas, kādu laiku labvēlīgi iedarbojas uz radiācijas skarto personu, glābjot viņu no staru slimības sekām, un pēc tam nogalina ar GVHD palīdzību. Tādējādi kaulu smadzeņu transplantācija cilvēkiem, kurus skārusi letālas jonizējošā starojuma devas, kā arī tiem, kas cieš no leikēmijas, kad imunitāte ir strauji nomākta un viņu pašu kaulu smadzeņu darbība ir izkropļota, pirmkārt, ir jāievēro vairāki nosacījumi ( leikēmija), un, otrkārt, tās panākumi ir ļoti problemātiski.

3. Ja kaulu smadzeņu šūnu ievadīšanas laikā dzīvniekam embrioģenēzes laikā rantu slimība neattīstījās, bet radās imunoloģiskās tolerances stāvoklis, līdzīgu šūnu ievadīšana šādam pieaugušam dzīvniekam nekavējoties izraisīs GVHD attīstību, jo organisms ir tolerants pret šīm šūnām un tāpēc nespēj ar tām cīnīties. Tiek izveidots apburtais loks: tolerance, padarot organismu imunoloģiski inertu pret noteiktu antigēnu, izraisa GVHD attīstību no šo antigēnu saturošo šūnu puses.

Efektīvi līdzekļi cīņai pret GVHD vēl nav atrasti. Lai apturētu šo reakciju, ir jāpastiprina agresīva transplantāta atgrūšanas process, tas ir, jāizraisa RCPT, tādējādi anulējot pašu transplantācijas mērķi.

Tādējādi arī šajā jomā transplantācija saskaras ar ļoti nopietniem šķēršļiem.